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1、南京医科大学附属无锡市人民医院呼吸科 崔小川 2010-06-09内容内容抗感染药物的基本概念及基础理论抗感染药物的基本概念及基础理论病原微生物的分类病原微生物的分类抗感染药物的分类抗感染药物的分类如何合理使用抗感染药物如何合理使用抗感染药物基本概念基本概念抗微生物药物抗微生物药物(antimicrobial agents)来源来源:由微生物生物合成由微生物生物合成-抗生素抗生素(antibiotics) 青霉素青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素等。红霉素、四环素、庆大霉素等。以微生物生物合成的抗生素为基础对其结构以微生物生物合成的抗生素为基础对其结构进行改造进行改造-半合成抗生素半合成抗生素
2、(Semisynthetic antibiotics) 氨苄西林、头孢唑啉、二甲胺四环素、利福氨苄西林、头孢唑啉、二甲胺四环素、利福平、阿米卡星平、阿米卡星完全由人工合成完全由人工合成-抗菌药抗菌药(antibacterial drug) 磺胺类，喹诺酮类磺胺类，喹诺酮类MRSA：Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus耐甲氧西林金黄色葡耐甲氧西林金黄色葡萄球萄球MSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MRSE：Methicillin r
3、esistant Staphylococcus Epidermidis耐甲氧西林表皮葡萄耐甲氧西林表皮葡萄球菌球菌*耐甲氧西林葡萄球菌（耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE）的含义的含义：1.1. 对所有对所有b b- -内酰胺类内酰胺类( (青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类) )抗生素抗生素耐药耐药2.2. 对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药3.3. 万古霉素和替考拉宁极少耐药万古霉素和替考拉宁极少耐药？Coagulation Negative Staphylococc
4、us 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌VRE: 耐万古霉素的肠球菌耐万古霉素的肠球菌PRSPPRSP: 青霉素耐药肺炎链球菌青霉素耐药肺炎链球菌多重耐药（multiple antibiotic resistance ，Mar）细菌同时对多种结构无关的抗细菌同时对多种结构无关的抗生素耐药生素耐药ESBLs的基本概念的基本概念E Extended xtended S Spectrum pectrum B Beta-eta-L Lactamaactamas seeee（ESBLsESBLs），），即即超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶该酶由质粒介导，可水解三代头孢菌素，如头孢他该酶由质粒介导，可水解
5、三代头孢菌素，如头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲松和氨曲南等新型广谱头孢啶、头孢噻肟和头孢曲松和氨曲南等新型广谱头孢菌素；其活性可被酶抑制剂抑制菌素；其活性可被酶抑制剂抑制代表菌株为代表菌株为肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌ESBLESBL质粒上常携带其它耐药基因，可呈多重耐药性质粒上常携带其它耐药基因，可呈多重耐药性14%16%14%16%肺克耐药肺克耐药对头霉素多敏感，对碳青霉烯类敏感对头霉素多敏感，对碳青霉烯类敏感什么是什么是AmpC酶？酶？AmpCAmpC内酰胺酶内酰胺酶( (简称简称AmpCAmpC 酶酶) ) 是由是由肠杆菌科肠杆菌科细细菌或和绿脓假单胞菌的菌或和绿脓假单
6、胞菌的染色体染色体或或质粒质粒介导产生的介导产生的一类一类内酰胺酶内酰胺酶, ,属属内酰胺酶内酰胺酶Ambler Ambler 分子结构分子结构分类法中的分类法中的C C 类和类和Bush Jacoby Medeiros Bush Jacoby Medeiros 功能分功能分类法中第一群类法中第一群, ,即作用于即作用于头孢菌素头孢菌素、且不被、且不被克拉维克拉维酸酸所抑制的所抑制的内酰胺酶。故内酰胺酶。故AmpCAmpC 酶又称作为酶又称作为头孢头孢菌素酶。菌素酶。 类型类型诱导型、结构型、质粒型诱导型、结构型、质粒型常见菌常见菌：肠杆菌属：肠杆菌属( (阴沟、产气阴沟、产气) )、枸橼酸菌
7、属、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、吲哚阳性的变形杆菌、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、吲哚阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌摩根变形菌、普罗威登斯菌抗菌活性参数抗菌活性参数MIC：最小抑菌浓度最小抑菌浓度MBC：最小杀菌浓度：药物对病原体杀最小杀菌浓度：药物对病原体杀灭能力，不表明杀菌时间灭能力，不表明杀菌时间AUC（药时曲线下面积）：药物吸收程药时曲线下面积）：药物吸收程度度生物利用度：生物利用度：24hAUC/MIC血药浓度血药浓度MIC时间时间（Time above the MIC，% ）PAE（抗生素后效应）：抗生素后效应）：血药浓度血药浓度 1ug/ml 万古霉素，氟喹诺酮类万古
8、霉素，氟喹诺酮类3、金葡菌：金葡菌：首选：首选：苯唑西林单用或联合利福平、苯唑西林单用或联合利福平、 庆大霉素庆大霉素 替代：替代：头孢唑林或头孢呋辛，头孢唑林或头孢呋辛， 克林霉素，克林霉素， 复方磺胺甲恶唑，复方磺胺甲恶唑， 氟喹诺酮类。氟喹诺酮类。MRSA l首选：首选：万古霉素单用或联合利福万古霉素单用或联合利福平或奈替米星平或奈替米星l替代替代(需经体外药敏试验需经体外药敏试验)：氟喹诺酮类氟喹诺酮类碳青霉烯类碳青霉烯类壁霉素壁霉素4、流感嗜血杆菌：流感嗜血杆菌：首选：首选：第第2，3代头孢菌素，代头孢菌素， 新大环内酯类新大环内酯类 复方磺胺甲恶唑，复方磺胺甲恶唑， 氟喹诺酮类。氟
9、喹诺酮类。替代：替代：-内酰胺类内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 5、肠球菌肠球菌：(1)尿道感染尿道感染:首选首选氨苄西林氨苄西林/阿莫西林阿莫西林/青霉素青霉素+/-氨基氨基糖苷类抗生素。糖苷类抗生素。替换替换-万古霉素、氟喹诺酮类。万古霉素、氟喹诺酮类。(2）伤口感染，腹腔感染：伤口感染，腹腔感染：首选首选氨苄西林氨苄西林/青霉素青霉素+/-氨基糖苷类抗氨基糖苷类抗生素。生素。替换替换-万古霉素、亚胺培南（粪肠球菌万古霉素、亚胺培南（粪肠球菌感染）。感染）。(3）心内膜炎：心内膜炎：首选首选青霉素青霉素G或氨苄西林或氨苄西林+庆大霉素或链霉庆大霉素或链霉素。素。替换替换-万古霉素
10、万古霉素+庆大霉素或链霉素。庆大霉素或链霉素。(4）万古霉素耐药株的治疗：万古霉素耐药株的治疗：首选：首选：奎奴普丁奎奴普丁-达福普丁达福普丁 某些菌株对氯霉素，四环素或氟喹诺酮某些菌株对氯霉素，四环素或氟喹诺酮 类敏感，但临床结果不定。类敏感，但临床结果不定。替换：替换：替考拉宁（大多数耐药）替考拉宁（大多数耐药） 新生霉素新生霉素+环丙沙星或多西环素环丙沙星或多西环素 呋喃妥因（尿道感染）呋喃妥因（尿道感染） 氨苄西林氨苄西林+环丙沙星环丙沙星+/-庆大霉素庆大霉素6、肺炎克雷伯菌（败血症，肺炎，腹腔感、肺炎克雷伯菌（败血症，肺炎，腹腔感染）染）首选：首选：亚胺培南亚胺培南 3代头孢菌素代
11、头孢菌素 -内酰胺酶抑制剂复合药内酰胺酶抑制剂复合药 氟喹诺酮氟喹诺酮 氨曲南氨曲南替换：替换：氨基糖苷类氨基糖苷类 磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑-甲氧苄啶甲氧苄啶 哌拉西林哌拉西林 头孢吡肟头孢吡肟7、大肠杆菌（败血症，腹腔感染，、大肠杆菌（败血症，腹腔感染，伤口感染）伤口感染）首选：首选： 3代头孢菌素代头孢菌素 磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑-甲氧苄啶甲氧苄啶替换：替换： 亚胺培南亚胺培南 氨基糖苷类氨基糖苷类 氟喹诺酮（耐药株多）氟喹诺酮（耐药株多） 第第 1代或代或2代头孢菌素代头孢菌素 氨曲南氨曲南 哌拉西林哌拉西林 -内酰胺酶抑制剂复合药内酰胺酶抑制剂复合药大肠杆菌（泌尿道感染）大肠杆菌（泌尿道感
12、染）首选：首选：氨苄西林（只限敏感株）氨苄西林（只限敏感株） 磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑-甲氧苄啶甲氧苄啶 氨基糖苷类氨基糖苷类 头孢菌素类头孢菌素类 抗假单胞青霉素类抗假单胞青霉素类替换：替换：亚胺培南亚胺培南 氨曲南氨曲南 氟喹诺酮（耐药株增多）氟喹诺酮（耐药株增多）8、产、产ESBL的大肠杆菌、肺炎的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌克雷伯菌l碳青霉烯类碳青霉烯类l-内酰胺酶抑制剂复合药内酰胺酶抑制剂复合药l头霉素类头霉素类l4代头孢菌素，如头孢吡肟代头孢菌素，如头孢吡肟9、鲍曼不动杆菌（肺炎，全身感染）、鲍曼不动杆菌（肺炎，全身感染） 首选：首选：亚胺培南亚胺培南 氟喹诺酮氟喹诺酮+/-阿米卡星阿米卡星
13、 氟喹诺酮氟喹诺酮+/-头孢他啶或头孢哌酮头孢他啶或头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦 替换：替换： 头孢吡肟头孢吡肟 哌拉西林哌拉西林10、铜绿假单胞菌（败血症，肺、铜绿假单胞菌（败血症，肺炎，腹腔感染）炎，腹腔感染）首选：首选：哌拉西林哌拉西林+氨基糖苷类氨基糖苷类替换：替换：氨基糖苷类氨基糖苷类+/-碳青霉烯类碳青霉烯类 或或-头孢他啶头孢他啶 或氨曲南或氨曲南 或头孢吡肟或头孢吡肟 或环丙沙星或环丙沙星铜绿假单胞菌（尿道感染）铜绿假单胞菌（尿道感染）首选：首选：氨基糖苷类氨基糖苷类 哌拉西林哌拉西林 氟喹诺酮类氟喹诺酮类替换：替换：碳青霉烯类碳青霉烯类 或头孢他啶或头孢他啶 或氨曲南或氨曲南 或头
14、孢吡肟或头孢吡肟11、军团菌：军团菌：首选：首选：红霉素或联合利福平，环红霉素或联合利福平，环丙沙星，左氧氟沙星丙沙星，左氧氟沙星替代：替代：新大环内酯类联合利福平新大环内酯类联合利福平 强力霉素联合利福平强力霉素联合利福平12、厌氧菌：厌氧菌：首选：首选：甲硝唑甲硝唑 克林霉素克林霉素 -内酰胺类内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂替代：替代：替硝唑替硝唑 氨苄西林氨苄西林 阿莫西林阿莫西林 头孢西丁头孢西丁13、真菌：、真菌：首选：首选：氟康唑，两性霉素氟康唑，两性霉素B（新型隐新型隐球菌，念珠菌属和组织胞浆菌）球菌，念珠菌属和组织胞浆菌）替代：替代：5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶(念珠菌，隐球
15、菌念珠菌，隐球菌) 伊曲康唑伊曲康唑(曲霉菌，组织胞浆曲霉菌，组织胞浆菌，隐球菌属，部分念珠菌菌，隐球菌属，部分念珠菌)三、根据病情严重程度根据病情严重程度1、败血症：、败血症：联合治疗，常用联合治疗，常用-内内酰胺类抗生素和氨基糖苷类抗生素酰胺类抗生素和氨基糖苷类抗生素联合。联合。2、粒细胞缺乏伴感染：、粒细胞缺乏伴感染：使用广谱抗使用广谱抗生素，如头孢他定，亚胺培南等。生素，如头孢他定，亚胺培南等。3、免疫功能低下伴感染：、免疫功能低下伴感染：使用广谱、使用广谱、强效抗生素。强效抗生素。2022-5-26Free PowerPoint Template from 1121 抗菌效果分类：抗
16、菌效果分类： 杀菌剂：杀菌剂：-内酰胺内酰胺, 氨基甙类，喹诺酮类氨基甙类，喹诺酮类 抑菌剂：四环素抑菌剂：四环素 ,磺胺磺胺,林可酰胺林可酰胺 类类,大环大环内酯类内酯类 2 联合效应一般原则联合效应一般原则 杀菌剂杀菌剂 + 杀菌剂：协同杀菌剂：协同 杀菌剂杀菌剂 +抑菌剂：拮抗抑菌剂：拮抗 不同类别抗生素联合效应不同类别抗生素联合效应2022-5-26Free PowerPoint Template from 113抗菌素的联合使用抗菌素的联合使用 当出现以下某一情况时，应该联合使用抗生素 1、病因末明的严重感染 2、单一抗菌素不能控制的混合感染 3、单一抗菌素不能控制的严重细菌感染 4
17、、较长时期用药易产生耐药者G+球菌感染：球菌感染： 青霉素类、大环内酯类、青霉素类、大环内酯类、I、II代头孢、克林霉素、代头孢、克林霉素、林可霉素、万古霉素、替考拉宁林可霉素、万古霉素、替考拉宁G-杆菌感染：杆菌感染： 广谱青霉素、广谱青霉素、代头孢、喹诺酮类、氨代头孢、喹诺酮类、氨基苷类、碳青酶烯类基苷类、碳青酶烯类给药方式对抗菌活性的影响给药方式对抗菌活性的影响 药物溶解液药物溶解液四环素类，喹诺酮类，大环内酯类溶于四环素类，喹诺酮类，大环内酯类溶于葡萄糖葡萄糖中，红中，红霉素溶于霉素溶于5%葡萄糖中，一定葡萄糖中，一定1mg/ml，不然易产生静不然易产生静脉炎和胃肠道反应。脉炎和胃肠道
18、反应。 二性霉素二性霉素B应溶解在应溶解在5%葡萄糖或脂肪乳葡萄糖或脂肪乳中。中。 -内酰胺类，包括青霉素，头孢菌素，碳青酶烯素，内酰胺类，包括青霉素，头孢菌素，碳青酶烯素，应用应用生理盐水生理盐水溶解，否则不稳定性增大。溶解，否则不稳定性增大。儿童的剂量和用法儿童的剂量和用法通常对儿童和成年患者提供的等量剂量换算如下表： 儿童患者 成年患者 3mg/kg 100mg 6mg/kg 200mg 12*mg/kg 400mg *一些年龄较大的儿童可能有和成人类似的清除率，建议计算出的剂量不得超出每天600mg。 抗生素使用的五个抗生素使用的五个基本原则基本原则一、针对特异性病原体的病因治疗 首先
19、必须确定引起感染的特殊致病原，一旦确定致病原，即可选用可能覆盖致病菌的敏感抗生素。根据感染部位或临床病症推测致病菌，选用可能敏感抗生素行经验治疗；同时取相应分泌物作细菌培养和药敏试验，根据培养结果改用窄谱抗生素。 感冒或上呼吸道感染多为病毒感染，原则上不用抗生素，抗生素对病毒无效，无指征乱用会助长不良反应发生率。二、抗生素分布和药代动力学根据药代动力学和药效学，将抗生素分为浓度依赖型抗生素和时间依赖型抗生素。对于浓度依赖型抗生素（如：氨基糖甙类、喹诺酮类和灭滴灵）血药峰值浓度超过MIC810倍即可，推荐每日一次或两次给药；时间依赖型抗生素（如-内酰胺类）要求血药浓度高于MIC的时间/给药间隔时
20、间0.4即可，增加药物剂量或给药次数并不一定提高临床效果。三、抗生素的不良反应 临床医师必须熟悉每种抗生素制剂的不良反应，评估其潜在的利弊，如头孢菌素肾毒性小，但联合氨基糖苷类时会增加肾毒性发生。因人而异，因病而异。具体情况具体分析。经验选择抗生素时常需考虑下列问题： 1.年龄（老年、儿童）： 不同年龄的患者常见病原菌的种类不同，此外老年人免疫功能低下，也影响抗生素的选择。2.感染部位： 不同感染部位病原菌的种类不同。一般来说，膈以上的感染以G+菌为主，膈以下的感染以G-菌为主，皮肤和软组织感染以G+球菌为主。3.并发症： 当感染导致休克、呼吸衰竭、ARDS、意识障碍、MOF、DIC等严重并发
21、症时选用有强抗菌活性的广谱抗生素。4.妊娠期：应用青霉素、头孢菌素、大环内酯类、克林霉素、磷霉素，避免应用四环素、氯霉素、磺胺药、氨基糖甙类和喹诺酮类。 5.院外感染/院内感染 院外感染与院内感染的常见病原菌不一样，以肺炎为例：院外感染以革兰阳性菌、流感杆菌、病毒和支原体为主，耐药菌的检出率低，院内感染以革兰阴性菌为主，如：大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷伯杆菌、不动杆菌等，细菌耐药严重。院内感染还应区分普通病房的感染和ICU的感染。 四、抗生素的协同和拮抗作用目前联合用药后的作用分为“无关”、“累加”、“协同”、“拮抗”四种抗菌药物分为四大类：1.繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素类等；2.静止期杀菌剂
22、如氨基糖甙类、多粘菌素类；3.快速抑菌剂如四环素、氯霉素类、大环内酯类等；4.慢速抑菌剂如磺胺药。1+2协同，2+3累加或协同，3+4累加，1+3拮抗（3迅速阻断细菌细胞的蛋白质合成，使细菌基本处于静止状态），1+4累加。五、抗生素的费用和用法：危及生命的感染，费用并不是影响抗生素选用的重要因素，而是控制感染和挽救生命。轻症感染如膀胱炎须了解各种抗生素的价格。其他：细菌性心内膜炎和脑膜炎必须用杀菌剂，大剂量静脉给药，疗程应足够。军团菌肺炎必须用作用于吞噬细胞的抗生素。抗生素给药间隔尚需考虑有无抗生素后效应（PAE）。抗菌药物不合理运用分析抗菌药物不合理运用分析一、给药方案不当一、给药方案不当男
23、性，42岁，急性细菌性中耳炎。0.9%NS 500ml，氨苄青霉素6.0g，静滴，1天1次。氨苄青霉素半衰期短，是时间依赖性抗生素，一天一次无法满足抗菌要求，反而易引起成药菌产生。杀菌效果决定于最低抑菌浓度（MIC）。24小时内有效时间应该大于60%，不必增加药物浓度，增加增加药物浓度不会增加杀菌效果，反而会增加毒性作用，一般3-4个半衰期给药一次。二、溶媒选择不当二、溶媒选择不当男，20岁，泌尿系统感染0.9%NS 100ml，依诺沙星0.2 静滴 一天二次依诺沙星、培氟沙星、氟罗沙星等喹诺酮类注射液具有酸碱二性，用强电解质稀释，容易产生离子效应而析出大分子白色沉淀，应用GS作溶媒可避免。静
24、滴管路也应该冲洗。三、不宜配伍药物同用三、不宜配伍药物同用男，38岁，带状疱疹5%GS 250ml，阿昔洛韦0.25g，VC 2.0 阿昔洛韦是强碱性药物，VC是酸性药物。同样大环内酯类也是碱性药物，不家与酸性药物同用。四、重复用药四、重复用药例一：男，54岁，混和痔克林霉素+甲硝唑抗炎克林和甲硝唑均有强大抗厌氧菌作用，两者联用用药重叠。五、药理拮抗五、药理拮抗女，60岁，支气管炎阿奇+克林阿奇与克林抑菌作用部位同为细菌核糠体S50亚基，干扰蛋白质合成。两药靶位相同竞争产生拮抗。六、配合不当六、配合不当女，65岁，肺部感染、荨麻疹头孢曲松+葡萄糖酸钙头曲和钙生成头曲钙，易深沉在肾、血管、引起血
25、栓、肾结石。七、增加不良反应药物联用女，42岁，急性胆囊炎头孢哌酮+氢化可的松头孢哌酮分子中含有N-甲硫四氮唑基因，能抵制乙醛脱氢酶活性，当其与含有乙醇制剂的氢化可的松药物同用时，因乙醛代谢过程抑制导致乙醛蓄积，引起戒酒样反应。故使用含有四氮唑基因的药物时，如头孢孟多、头孢哌酮时，不能饮酒，同时也不能使用含有酒精制剂的药物。如藿香正气丸、十滴水等。八、选药不当男，47岁，面部肿块切除术头曲抗炎头颈部皮肤软组织手术，主要感染是金黄色葡萄球菌多见，选择对葡萄球菌强的抗生素，头曲主要是G-杆菌，克林为抑菌剂，只有头孢一代过敏才选择使用。九、用药先后顺序错误男，64岁，肺部感染克林二天后改氨曲南二天克
26、林是抑菌剂，氨曲南为繁殖期杀菌剂。先使用抑菌剂后使细菌处于静止状态，杀菌剂不能发挥作用。如要使用：繁殖期杀菌剂用大剂量，速效抑菌剂量用小剂量，先使用杀菌剂一小时后再使用抑菌剂。十、不根据患者肝肾功能选择药物男，68岁，慢性肾功能不全合并肺部感染头孢他定头孢他定在体内几乎不发生代谢，以原形从肾排泄，对肾功能不佳的老年病人有毒性作用，应该根据肾功能调用量或延长给药间隔。或选择肝肾双通道排泄的药物，如头曲。肾功能不全可通过胆管排泄。 半个多世纪以来，抗菌药物发展迅速，半个多世纪以来，抗菌药物发展迅速，但感染性疾病并未销声匿迹，在自然界但感染性疾病并未销声匿迹，在自然界人与微生物之间，存在着相互拮抗又相人与微生物之间，存在着相互拮抗又相互依存的关系，维持着相对的平衡。医互依存的关系，维持着相对的平衡。医师所要做的，是通过合理应用抗菌药物，师所要做的，是通过合理应用抗菌药物，对引起感染的病原菌进行干预，以解除对引起感染的病原菌进行干预，以解除其对机体的威胁。其对机体的威胁。 2022-5-26Free PowerPoint Template from 137
