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1、肿瘤内科 陈明聪脑胶质瘤放化疗进展脑胶质瘤放化疗进展脑胶质瘤脑胶质瘤n 绝大多数恶性n 起源于神经上皮组织n 最常见的脑肿瘤，约占颅内肿瘤的46%n 发病率为3-10/10 万。表1-1 1-1 神经胶质瘤的WHOWHO（19991999）分类n星形细胞性肿瘤弥漫星形细胞性肿瘤 9400/31 纤维性 9420/3 原浆性 9410/3 肥胖细胞生 9411/3 间变性星形细胞瘤 9401/3 胶质母细胞瘤 9440/3 巨细胞胶质母细胞瘤 9441/3 胶质肉瘤 9442/3 毛细胞型星形细胞瘤 9421/1 多形性黄色星形细胞瘤 9424/3 室管膜下巨细胞星形细胞瘤 9384/1 少突胶
2、质肿瘤 少突胶质瘤 9450/3 间变性少突胶质瘤 9451/32 混合性胶质瘤少突星形细胞瘤 9382/3 间变性少突星形细胞瘤 9382/3 室管膜肿瘤室管膜瘤 9391/3 细胞型 9391/3 乳头型 9393/3 透明细胞型 9391/3 伸展细胞型 9391/3 间变性室管膜瘤 9392/3 黏液乳头型室管膜瘤 9394/1 室管膜下室管膜瘤 9383/1 脉络丛肿瘤脉络丛乳头状瘤 9390/0 脉络丛癌 9390/3 未定来源的胶质肿瘤星形母细胞瘤 9430/3 大脑胶质瘤病 9381/3 三脑室脊索样胶质瘤 9441/1 神经胶质瘤的Kernohan分类n 表表1-2 n 星形
3、细胞瘤 级 n 神经元-星形细胞瘤 级n 室管膜瘤 级 n 髓母细胞瘤 级 n 少突胶质瘤 级偏良性的胶质瘤 混合型少突-星形细胞瘤n 毛细胞型星形细胞瘤 视神经胶质瘤n 室管膜下巨细胞型星形细胞瘤 恶性胶质瘤n 原浆型星形细胞瘤 间变性星形细胞瘤n 神经节胶质瘤 间变性少突胶质细胞瘤n 黄色瘤型星形细胞瘤 间变性混合性胶质瘤n 室管膜下瘤 高度亚性的胶质瘤n 低度恶性的胶质瘤 多形性胶质母细胞瘤n 纤维型（肥胖型）星形细胞瘤 胶质肉瘤n 室管膜瘤 大脑半球胶质瘤病n 少突胶质细胞瘤（胶质细胞：由神经外胚层分化而来的细胞）特点： 个别肿瘤为良性肿瘤，无需放化疗（毛细胞型星型细胞瘤、少突胶质细胞
4、瘤等） 瘤细胞增生迅速并产生占位效应， 弥散浸润且浸润边界不清 沿神经纤维和周围组织进行渗透性扩散，侵袭并损伤脑组织和血管 抗放疗和化疗效应发生部位：可发生于脑组织任何部位，但大部分位于幕上、大脑半球n 胶质瘤的治疗至今没有突破性进展，仍沿用传统的综合治疗：n 外科手术 + 经静脉或口服化疗 + 经颅放疗胶质瘤的预后 （2年生存率）低级别星形细胞瘤 66%间变性星形细胞瘤 45%多形性胶质母细胞瘤 9%问 题l手术切除肿瘤：会激活处于G0期的瘤细胞进入增殖期，形成复发和恶性程度升级l术 后 化 疗：静脉或口服给药后，进入全脑的药物仅为给药剂量的 1/5，肿瘤局部的药物浓度更低l术后放疗：脑组织
5、放射耐受剂量约为60Gy，73-80Gy才能对瘤细胞形成有效杀伤局部放疗优于全脑放疗n Reni等对147例胶母细胞瘤术后放射治疗的患者进行回顾性分析，一组为全脑4450Gy照射后缩野加量至5670Gy；n 另一组为局部扩大野照射后缩野照射6170Gy;n 结果局部放疗组生存率优于全脑放疗组（P=0.046）。三维适形放疗及适形调强放疗是否能提高疗效？n Chan等报道共109例高分级胶质瘤术后患者分别接受三维适形放射治疗70Gy，80Gy和90Gy（均为常规分割，2Gy/次，5次/周）n 其中位生存期分别为13.9，12.9和11.7个月，2 年生存率分别为25%，14.6%，12.9%，差
6、异均无统计学意义。结果提示提高剂量并未使局部复发率下降。n 而Nakagawa等对38例多形胶母细胞瘤术后患者分别进行三维适形放射治疗90Gy与6080Gy（中位68.5Gy），发现虽然高剂量组较低剂量组靶区内复发明显降低（31% vs 84%），但2年生存率却有所下降（22 % vs 40%）。n 因此，目前在高分级胶质瘤中精确放疗技术主要应用与保护正常脑组织，如常规放疗后的补量照射，进一步的研究应寻找更佳的剂量、剂量分割以及正常组织的耐受性以求提高疗效。化疗n 1980年Walker等对脑胶质瘤术后进行随机分组研究，分别行单纯n 化疗（BCNU）、单纯放射治疗、放疗联合化疗（BCNU），结
7、果表n 明，三组总生存率无统计学意义。n 2001年英国医学研究协会（MRC）对674例胶质母细胞瘤进行随机分组研究，进行单纯放疗、放疗联合化疗（PCV方案）比较，生存率无统计学意义。但有两项荟萃分析的结果表明，辅助化疗可使患者的生存率有所提高（1年生存率增加6%10%）。n Stewart对12项随机对照临床试验进行Meta分析，3000例胶质母细胞瘤术后患者，1年生存率，放化疗结合组高于单纯放疗组（46%对40%）。研究结果表明药物化疗确实可以延长胶质母细胞瘤患者的生存期。n 欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）和加拿大国家癌症研究n 所（NCIC）进行了一项多中心随机期临床试验（2005
8、年报道），在新诊断GBM患者中比较单纯放疗和放疗联合替莫唑胺化疗的疗效，两组放疗总剂量均为60Gy/6周，联合组放疗期间加用TMZ同步化疗：75mg/（m2/d），共6周，放疗后进行TMZ辅助治疗150200mg/（mn 2/d），共5d，28d为1个疗程，共6个疗程。联合放疗和替莫唑胺化疗时，不良反应在可接受的范围内，而且与单纯放疗相比，联合治疗可增加患者的中位生存期（14.6个月对12.1个月）（P0.0001）。且联合治疗组2年生存率显著高于单纯放疗组（26.5%对10.4%）（P0.001）。n 该项研究结果首次证明，放射治疗联合替莫唑胺化疗可使胶质母细胞n 瘤患者生存获益。15研究设
9、计：一项回顾性多中心临床研究，用于确定肿瘤体积对于患者预后的重要性。1980年-1983年，共纳入510例恶性胶质瘤患者（80%为多形性胶质母细胞瘤），所有患者均进行放疗（17.2-60.2Gy）及化疗（卡莫斯汀等）。肿瘤体积通过CT测定，生存率通过log-rank检验。主要研究终点为总生存期。17 Wood JR.Green SB,Shapiro WR.the prognostic importance of tumour size inMalignant gliomas:a computed tomographic study by the TumourCooperative Group.
10、J Clin Oncol.1998;6:338-343.术后残留的肿瘤组织越少，患者生存期越长1718 Walker MD,Strike Ta ,Sheline GE.An Analysis of dose- effet relationship in the radiotherapy of malignant gliomas, Int. J. Radiation Oncology Biol Phys.1979:5:1725-173119 Pradoc MD et al.Phaco | Trial of accelerated hyperfractionation with or withou
11、t difluromethylomithine (DFMO)versus standard fractionated radiotherapy with or without DFMO for newly diagnosed patients with glioblastoma multiforme. Int J Radiation Oncology Biol.Phys.Vol 49,No.1,pp.71-77,2001.16手术+放疗延长GBM患者生存期18,19术后放疗与未放疗患者生存率曲线l未接受放疗治疗，中位生存期为18周，接受60Gy治疗，中位生存期为42周。手术后接受放疗的患者，中
12、位生存期明显优于未接受放疗的患者18放疗对患者生存获益提高有限，研究显示，与标准分割放疗相比，加速超分割放疗 （1.6Gy/d,70.4Gy) 并不能延长患者生存期（42周vs41周，P=0.75）1920 Medical Research Council Brain Tumour Working Party. Randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: a Medical Research Council tr
13、ial. J Clin Oncol. 2001,Vol19, No 2 (Jan 15) :509-518.l 单独放疗组中位生存期为9.5月，放疗+PCV(PCBZ+CCNU+VCR)辅助化疗组中位生存期为10月，两组无显著差异（P=0.5） 17研究设计：一项随机双盲临床研究，用于评估PCV辅助化疗治疗GBM的疗效。674例脑胶质瘤患者随机分为单独放疗组及放疗+PCV辅助化疗组。放疗总量为45-60Gy。PCV给药方案：甲基苄肼100mg/m2/d，疗程第1-10天用药，洛莫司汀100mg/m2/d，疗程第1天用药，长春新碱1.5mg/m2/d，疗程第1天用药。每6周为一治疗周期，疗程不超
14、过12周。与单独放疗相比，术后放疗+PCV辅助化疗并不能提高GBM患者生存率20 21 Rhee DJ et al.Efficacy of temozolomide as adjuvant chemotherapy after postsurgical radiotherapy alone for glioblastomas.Clin Neurol Neurosurg.2009 Nov;111(9):748-51.Epub 2009 Aug 28.lTMZ组中位生存期为18.2月，而NUBC组中位生存期为14.5月，两组差异显著（P=0.019）lTMZ组2年生存率为29.3%优于NUBC组（
15、14.8%）18NUBC=亚硝基脲类药物（卡莫司汀等） 与放疗+NUBC相比，放疗+泰道(替莫唑胺)辅助化疗显著改善新诊断GBM患者生存率21一项随机开放性临床研究，用于确定泰道辅助化疗的疗效。119例新诊断GBM患者分别接受TMZ辅助化疗和NUBC辅助化疗。TMZ剂量方案，200mg/m2/d，疗程第1-5天用药，每28天为一个周期。NUBC给药方案：卡莫司汀200mg/m2/d，疗程第1天用药，每8周为一个疗程，共6个疗程；或PCV方案：洛莫司汀110mg/m2/d，疗程第1天用药，甲基苄肼60mg/m2/d，疗程第8-21天用药，长春新碱1.4mg/m2/d，疗程第1天用药。每6-8周为
16、一个疗程，共6-8个周期。 21 Rhee DJ et al.Efficacy of temozolomide as adjuvant chemotherapy after postsurgical radiotherapy alone for glioblastomas.Clin Neurol Neurosurg.2009 Nov;111(9):748-51.Epub 2009 Aug 28.19泰道辅助化疗组与亚硝脲类辅助化疗组患者3-4度血液学毒性发生情况毒性反应率（%）* * * * * * * * * * 放疗+泰道(替莫唑胺)辅助化疗不良反应发生率低于放疗+亚硝基脲类药物21l与亚
17、硝脲类药物相比，泰道(替莫唑胺) 辅助化疗3-4度血液学毒性的患者比例明显更低20l 泰道（替莫唑胺）治疗的总体疗效优于亚硝基脲类药物，临床显著的生存获益持续达24个月l 泰能（替莫唑胺）组24个月的ABI（17%)明显高于局部治疗组（5%）和亚硝基脲类药物组（1%）泰道(替莫唑胺)辅助化疗治疗新诊断GBM患者的生存获益更多2222 Spiegel B. M.R et al. Clinical Impact of Adjuvant Chemotherapy in Glioblastoma Multiforme. A Meta-Analysis.CNS Drugs 2007:21(9):775-
18、787.各治疗组与安慰组相比的绝对生存获益一项对1996-2006年间发表的16个随机、照研究进行的荟萃分析，用于评估不同化疗药物，如亚硝基脲类，局部治疗药物（卡莫司汀植入膜剂等）以及泰道对新诊断GBM的疗效 。该研究共纳入2792例新诊断GBM患者。平均年龄49-59岁，平均随访时间42个月。l 泰道(替莫唑胺)组绝对生存获益高于亚硝基脲类药物组（27%）和局部治疗组（35%），泰 道(替莫唑胺)+局部治疗组绝对生存获益高达50%。22 Spiegel B. M.R et al. Clinical Impact of Adjuvant Chemotherapy in Glioblastoma
19、 Multiforme. A Meta-Analysis.CNS Drugs 2007:21(9):775-787.21绝对生存获益率（%）泰道(替莫唑胺)治疗新诊断GBM绝对生存获益高于局部治疗和亚硝基脲类药物22放疗+泰道辅助化疗与泰道同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM患者生存率曲线22与放疗+泰道(替莫唑胺)辅助化疗相比，泰道 (替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗显著提高新诊断GBM患者生存率2323 Sher DJ el et.The added value of concurrently-adminstered temozomide versus adjuvant trmozolomi
20、de alone in newly-diagnosedglioblastoma J Neurooncol.2008 May:88(1):43-50 一项开放性临床研究，用于比较泰道同步放化疗+辅助化疗与放疗+泰道辅助化疗治疗新诊断GBM的疗效。共纳入43名患者，放疗剂量为60Gy，泰道同步放化疗阶段剂量为：75mg/m2/d，辅助化疗阶段剂量为150-200mg/m2/d，连续用药5天，每28天为一个疗程，多数患者持续治疗至疾病进展。l与放疗+泰道(替莫唑胺)辅助化疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗显著延长患者中位生存期（25.5月vs15.6月）和2年生存率（51%vs36%，P0
21、.05）。泰道(替莫唑胺)治疗新诊断GBM EORTC 26981 期临床研究EORTC=欧洲癌症研究和治疗组织23 研究设计（N=573）24 Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-96总生存率无进展生存率安全性生活质量替莫唑胺同步放化疗辅助化疗随机单独放疗替莫唑胺: 75 mg/m2/天，口服，共6周；随后150 200 mg/m2 /天，第1 5天，每28天重复0610 14 1822 26 30周
22、放疗: 每天 30 x 200 cGY，总剂量 60 GYEORTC=欧洲癌症研究和治疗组织24EORTC 26981研究2424 Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-96EORTC=欧洲癌症研究和治疗组织25EORTC 26981研究24 入选标准：l新诊断、经组织学证实为多形性胶质母细胞瘤l年龄：18-70岁lWHO机体状态评分 2l活检或手术切除肿瘤后6周内进入试验l骨髓、肝肾功能良好l无其他严重
23、基础疾病l亚组分组依据：-年龄-肿瘤切除与活检-机体状态评分（ 0-1分和 2分 ）-医疗机构24 Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-99627与单独放疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM显著提高患者总生存率24单独放疗与TMZ同步放化疗患者生存率曲线l泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM中位生存期14.6月，优于单独放疗组（12.1月），P0.001。l与单独
24、放疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM, 死亡风险降低37% 。2825 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10: 459-66.总生存率(%) 与单独放疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM持
25、续提高患者生存率，5年生存率达9.8% 25 24 Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-9626与单独放疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM显著提高患者无进展生存期24l泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗组中位无进展生存期长达6.9月，优于单独放疗组 （5月），差异具有统计学意义。MGMT启动子甲基化患者总生存率MGMT启动子未甲基化患者总生存率29l 显著提高MGMT启动子甲
26、基化患者的生存率l 显著提高MGMT启动子未甲基化患者的生存率泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM，对不同MGMT启动子甲基化状态的患者均有显著疗效25 25 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10: 459-66.30患者
27、年龄2年3年4年5年50岁，预后不良患者仍有显著治疗意义24,2524 Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-9625 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a rand
28、omised phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10: 459-66.lC组患者为大于50岁，MMSE评分小于等于26分的患者，对于此类患者来说，预后通常不好lKaplan-Meier曲线表明：与单独放疗相比，泰道（替莫唑胺）同步放化疗+辅助化疗对于预后不良的患者仍有显著疗效。24 Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-996243224l 研究中
29、TMZ治疗的3-4级血液学毒性反应发生率仅7%21，TMZ的骨髓抑制可预见（一般在开始几个周期的第21-28天），通常早1-2周内迅速恢复，未发现有累积的骨髓抑制l最常见的非血液学不良反应为重度疲劳（TMZ同步放化疗+TMZ辅助化疗组与单独放疗组的发生率分别为33%和26%）24TMZ治疗患者的3-4级血液学毒性反应毒性反应TMZ同步放化疗期（n=284）n（%）TMZ辅助化疗期（n=223）n（%）整个研究期（n=284）N(%)白细胞减少7（2）11（5）20（7）中性粒细胞减少12（4）9（4）21（7）血小板减少9（3）24（11）33（2）贫血1（1)2(1)4(1)任何毒性反应19
30、(7)32(14)46(16)*入组至疾病进展后7天泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM额外毒性反应发生率低243326 Stupp R et al. Health-related quality of life in patients with glioblastoma: a randomised controlled trial. . Lancet Oncol. 2005 Dec:6(12):937-44.泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗保证患者生活质量26。一项临床调查研究，对于参加EORTC 26981研究的573名患者中的490名患者进行健康相关生活质量（HRQO
31、L）随访评估，评估泰道同步放化疗+辅助化疗的疗效及患者的生活质量l泰道同步放化疗+辅助化疗组HRQOL总体评分自基线无显著改变l与单独放疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗 治疗新诊断GBM显著提高患者无进展生存期和总生存率，5年生存率达9.8%24,25 。l不同MGMT启动子甲基化状态的患者以及不同年龄段的患者均从泰道(替莫唑胺)治疗中获益24。l泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM额外毒性反应发生率低，有效保证患者生活质量24 。24 Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozol
32、omide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-9625 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised Phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10:459-6635. EORTC 26981研究 - 小结24-2536研究设计：一项观察性
33、研究，用于评估泰道同步放化疗+辅助化疗在临床实践中对新诊断GBM的疗效。共纳入125例新诊断GBM患者，分为泰道同步放化疗组（n=67）和单独放疗组（n=58）。泰道同步放化疗组用药方案为：TMZ同步放化疗期剂量为75mg/m2/d，连续42天，休息4周然后进入辅助化疗期。TMZ辅助化疗期剂量为150-200mg/m2/d，第1-5天用药，每28天一个周期，两组放疗总量均为60Gy。主要研究终点为总生存率，次要研究终点为无进展生存率，2年生存率和毒性反应。27 Van Genugten J.A.B et al.Effectiveness of temozolomide for primary glicblastoma multiforme in routine clinical practice.J Neurooncal(2010)96:249-257.临床实践证实，与单独放疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗显著提高新诊断GBM患者生存获益27 总生存率(OS)曲线l与单独放疗相比，显著延长患者中位生存期（8个月vs12个月） 以及2年生存率（4%vs18%）l与单独放疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗显著延长患者中位无进展生存期（4个月vs7个月） 靶向治疗
