神经退行性疾病及其防治

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1、1硕士研究生药理学讲座硕士研究生药理学讲座 21911-20043 1994年年11月月5日，离任日，离任5年的美国前总统里根在致美国人民的一封年的美国前总统里根在致美国人民的一封公开信中，公布了自己患公开信中，公布了自己患Alzheimers Disease这一消息。这一消息。 “我最近被告知我已经成为遭受阿尔茨海我最近被告知我已经成为遭受阿尔茨海默氏病折磨的数百万美国人中的一员默氏病折磨的数百万美国人中的一员 我的夫人南希和我都认为应该将其公之于我的夫人南希和我都认为应该将其公之于众，希望藉此提高公众对该疾病的认识。我将众，希望藉此提高公众对该疾病的认识。我将和我深爱着的南希及家人一起在生

2、命的旅途上和我深爱着的南希及家人一起在生命的旅途上继续行进，我打算多享受些大自然的乐趣并与继续行进，我打算多享受些大自然的乐趣并与我的朋友们和支持者们保持联系我的朋友们和支持者们保持联系”4n神经退行性疾病神经退行性疾病(Neurodegenerative disease) 是一类慢性、是一类慢性、进行性神经疾病。不同类型神经退行性疾病的病变部位和进行性神经疾病。不同类型神经退行性疾病的病变部位和病因虽然各不相同，但病因虽然各不相同，但大脑特定区域的迟发性大脑特定区域的迟发性神经细胞退神经细胞退行性病变行性病变、细胞丢失细胞丢失是是它们的共同它们的共同特征特征，因此统称为神经，因此统称为神经退

3、行性疾病。退行性疾病。n神经退行性疾病主要包括神经退行性疾病主要包括 老年性痴呆老年性痴呆(Alzheimers disease, AD, 阿尔兹海默病阿尔兹海默病 ) 帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease, PD） 亨廷顿病亨廷顿病 (Huntingtons disease, HD) 脊髓小脑共济失调（脊髓小脑共济失调（spinal cerebellar ataxias） 齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩(denatatorubropallidoluydian atrophy) 肌萎缩侧索硬化症（肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Later

4、al Sclerosis, ALS） 脊髓肌萎缩症（脊髓肌萎缩症（Spinal Musclar Atrophy） 可传播性海绵样脑病：可传播性海绵样脑病： Creutzfeldt-Jakob病（病（CJD）及新变异型）及新变异型CJD5n神经退行性疾病病因及发病机制复杂，迄今尚神经退行性疾病病因及发病机制复杂，迄今尚未阐明，因此这类疾病的治疗一直是个难题。未阐明，因此这类疾病的治疗一直是个难题。n近十年来，随着分子生物学、神经生物学及行近十年来，随着分子生物学、神经生物学及行为科学等多学科知识研究手段的迅猛发展，神为科学等多学科知识研究手段的迅猛发展，神经退行性疾病病因和病变机制的研究有了许多

5、经退行性疾病病因和病变机制的研究有了许多新的发现。这些研究结果不仅为这类疾病病变新的发现。这些研究结果不仅为这类疾病病变机制的阐明提供了大量资料，同时也为寻找相机制的阐明提供了大量资料，同时也为寻找相应的治疗药物提供了新的思路和作用靶点。应的治疗药物提供了新的思路和作用靶点。678 是发是发生在老年期及老年前期的一种慢性进行性退化性脑变性疾生在老年期及老年前期的一种慢性进行性退化性脑变性疾病，以进行性记忆减退、认知障碍、人格改变为主要特征。病，以进行性记忆减退、认知障碍、人格改变为主要特征。 n1907年由德国巴伐利亚州精神病医生和神经解剖学家年由德国巴伐利亚州精神病医生和神经解剖学家Aloi

6、s Alzheimer最先报道。最先报道。他描述了一个他描述了一个51岁女病人的大脑皮层内神经元岁女病人的大脑皮层内神经元纤维缠结和粟粒状病灶，伴有进行性痴呆（病人有进展性妄想狂和短期纤维缠结和粟粒状病灶，伴有进行性痴呆（病人有进展性妄想狂和短期记忆力缺失，最后明显痴呆，直到死亡历时记忆力缺失，最后明显痴呆，直到死亡历时5年）。年）。 n曾经有一个时期，曾经有一个时期，65岁以前由于神经系统变性造成的痴呆岁以前由于神经系统变性造成的痴呆病例称作早老性痴呆（病例称作早老性痴呆（presenile dementia），即），即Alzheimer病。病。65岁以后由于神经系统变性造成的痴呆病例称作老

7、年岁以后由于神经系统变性造成的痴呆病例称作老年性痴呆（性痴呆（senile dementia）。近年来研究认为早老性痴呆和）。近年来研究认为早老性痴呆和老年性痴呆两者的病理过程基本上是一致的，总称为老年性痴呆两者的病理过程基本上是一致的，总称为Alzheimer型老年性痴呆（型老年性痴呆（Senile dementia of Alzheimers type, SDAT），简称），简称AD。9nAD在西方是死亡原因的第四位在西方是死亡原因的第四位 (前三位分别为冠心病、癌症和前三位分别为冠心病、癌症和中风中风 )。目前，美国有约。目前，美国有约400-450万人患有万人患有AD，每年因，每年因A

8、D死亡死亡的人数约的人数约10万，每年的医疗费用超过万，每年的医疗费用超过800亿美元。预计到亿美元。预计到2050年，年，将有将有1600万美国人患上这种病。万美国人患上这种病。 n我国有关我国有关AD的的流行病学流行病学调查尚不完善，一般认为调查尚不完善，一般认为65岁以上人群岁以上人群中痴呆的患病率约为中痴呆的患病率约为4%，发病率为，发病率为0.6%-1.2%。据估计，。据估计， 我我国国AD患病人数已超过患病人数已超过500万，约占全世界总患病人数的万，约占全世界总患病人数的1/4；北；北京市京市65岁以上老年人痴呆患病率为岁以上老年人痴呆患病率为7%。随着。随着老龄化社会老龄化社会

9、进程的进程的加剧，预计到加剧，预计到2050年，我国年，我国AD患者将超过患者将超过3000万，预期医疗费万，预期医疗费用将超过用将超过1万亿。万亿。nAD主要主要病理改变病理改变为为老年斑老年斑 (SP)、神经原纤维缠结、神经原纤维缠结 (NFT)及大量及大量神经元丧失神经元丧失，主要发生在前脑基底、海马和大脑皮层。，主要发生在前脑基底、海马和大脑皮层。nAD的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与AD发病发病有关。包括有关。包括基因学说、胆碱能学说、传染学说、铝中毒学说、基因学说、胆碱能学说、传染学说、铝中毒学说、自由基学说、炎症学说、钙超载

10、学说、代谢紊乱学说等。自由基学说、炎症学说、钙超载学说、代谢紊乱学说等。但目但目前可以肯定的是，前可以肯定的是，遗传和衰老遗传和衰老是与是与AD关系最为密切的两个因素。关系最为密切的两个因素。10 近近10-15年，有关年，有关AD的分子遗传学研究取得了明显进展，通的分子遗传学研究取得了明显进展，通过基因连锁技术对家族性过基因连锁技术对家族性AD（FAD）进行研究的结果表明，至）进行研究的结果表明，至少有少有4种基因种基因与与FAD的发病密切相关。的发病密切相关。淀粉样蛋白前体蛋白淀粉样蛋白前体蛋白(APP)基因基因：位于第：位于第21染色体染色体(21q21.3-q22.05)，该基因和，该

11、基因和FAD及及Down综合征综合征(21三体三体)都有关。目前已都有关。目前已发现至少有发现至少有12种错义突变，分别和早发型或晚发型种错义突变，分别和早发型或晚发型AD相关。相关。 载脂蛋白载脂蛋白E(apoE)基因基因：定位在：定位在19号染色体号染色体19q12-q13，人类，人类apoE具有多态性具有多态性(至少已知有至少已知有2、3、4三种类型三种类型)，其中，其中3型可型可与与tau蛋白和微管相关蛋白蛋白和微管相关蛋白(MAP)-2相结合，被认为是生成淀粉相结合，被认为是生成淀粉样斑的分子伴体样斑的分子伴体。apoE-4基因是晚发基因是晚发AD (60岁以上起病岁以上起病)的重要