药物分析课件第三章药物的杂质

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1、药物分析药物分析Pharmaceutical Analysis第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查练习与思考练习与思考基本要求基本要求 教学目的与要求： 一、掌握药物中杂质的来源，杂质限量的概念和计算，一般杂质检查的原理、方法和计算。 二、熟悉药物中杂质鉴定方法，特殊杂质检查的方法和原理。 三、了解热重分析在药物分析中的应用。 教学重点与难点 ： 杂质限量的计算方法，重金属检查法，砷盐检查法，干燥失重测定法。第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度 1.纯度（purities) 药物的纯净程度 对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的；如：ASA中除了SA

2、外，还存在乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。 2.杂质（Impurities)药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。简言之：任何影响药品纯度的物质。第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度对药物质量的评价 ： 三效：高效、长效、速效; 三小：毒性、用量、副作用小。 药物的纯度需综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定，综合评定。3、药物纯度与试剂纯度、药物纯度与试剂纯度 共同点共同点均规定所含杂质的种类和限量均规定所含杂质的种类和限量 不同点：不同点：（1）药物纯度药物纯度从用药安全、有效和对药

3、物稳定性从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑，只有合格品和不合格品。等方面考虑，只有合格品和不合格品。（2）试剂纯度试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定，它不考虑杂质对生物体的定，它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作生理作用及毒副作用用。化学试剂化学试剂一般分为一般分为4个等级个等级【基准试剂、优级纯基准试剂、优级纯（光谱纯、色谱纯）、分析纯和化学纯（光谱纯、色谱纯）、分析纯和化学纯】化学试剂不能代替药品！合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、合成过程中，原料不纯或反

4、应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽副产物在精制中未除尽制剂过程制剂过程试剂、溶剂、还原剂残留试剂、溶剂、还原剂残留异构体、多晶体异构体、多晶体使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质二、药物杂质的来源二、药物杂质的来源生产过程贮藏过程在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化等变化杂杂质质的的来来源源A + B C D + E原料原料中间产物

5、中间产物副产物副产物产品产品试剂试剂溶剂溶剂催化剂催化剂金属容器、管道、装置金属容器、管道、装置制剂时的辅料制剂时的辅料异构体异构体多晶型多晶型1 1、生产过程中引入的杂质、生产过程中引入的杂质1 1、生产过程中引入的杂质、生产过程中引入的杂质(C6H10O5)x +H2OH+(C6H10O5)y C12H22O112C6H12O6H2O, H+淀粉糊精麦芽糖葡萄糖 酸度：酸度：水解试剂带入水解试剂带入 乙醇中不溶物乙醇中不溶物：水解中间体水解中间体( (糊精糊精) ) SO32- -：产品产品用用H2SO3漂白漂白 可溶性淀粉：可溶性淀粉：水解不完全水解不完全 生产过程中引入杂质例子：双氯非

6、那胺生产过程中引入杂质例子：双氯非那胺1 1、生产过程中引入的杂质、生产过程中引入的杂质例如：例如： 麻醉乙醚麻醉乙醚 醛及有毒的醛及有毒的 过氧化物过氧化物阿司匹林遇水分解产生醋及水杨酸，水杨酸阿司匹林遇水分解产生醋及水杨酸，水杨酸对胃刺激性很大。对胃刺激性很大。 O2 2、贮藏过程中引入的杂质、贮藏过程中引入的杂质在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化 贮藏过程中引入杂质例子：抗甲状腺药卡贮藏过程中引入杂质例子：抗甲状腺药卡比马唑比马唑2 2、贮藏过程中引入的杂质、贮藏过程中引入的杂质第一节第一节

7、药物的杂质与限量药物的杂质与限量三、药物杂质的分类按来源分类一般杂质和特殊杂质一般杂质和特殊杂质工艺杂质、降解杂质、反应物工艺杂质、降解杂质、反应物和试剂中混入的杂质和试剂中混入的杂质按毒性分类毒性杂质和信号杂质毒性杂质和信号杂质按理化性质分类有机杂质、无机杂质、残留溶有机杂质、无机杂质、残留溶剂剂自然界分布广泛，在多自然界分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过种药物的生产和贮藏过程中容易入的杂质，程中容易入的杂质，它们含量的高低与生产它们含量的高低与生产工艺水平密切相关。所工艺水平密切相关。所以也常称为信号杂质。以也常称为信号杂质。是指在特定的药物生产和是指在特定的药物生产和贮藏过程中引入的杂质

8、，贮藏过程中引入的杂质，也称有关物质。这类杂质也称有关物质。这类杂质随药物不同则不同。随药物不同则不同。四、杂质的限量四、杂质的限量 （一）、没有必要把药物中的杂质完全除去（一）、没有必要把药物中的杂质完全除去,从杂质的来源考从杂质的来源考虑，完全除去药物中的杂质，即不可能也没有必要。虑，完全除去药物中的杂质，即不可能也没有必要。 （二）、药物中杂质允许最大限度的原则：（二）、药物中杂质允许最大限度的原则： 在不影响药物的疗效和不发生毒性的前提下，允许药物中在不影响药物的疗效和不发生毒性的前提下，允许药物中存在有一定量的杂质。这一允许量被称为杂质的限量。存在有一定量的杂质。这一允许量被称为杂质

9、的限量。 杂质限量杂质限量 指药物中所含杂质的最大容许量。指药物中所含杂质的最大容许量。 药物中杂质的检查多数采用药物中杂质的检查多数采用限量检查（限量检查（limit test ），），该检该检查不要求测定杂质的含量，而只检查其是否超过限量。查不要求测定杂质的含量，而只检查其是否超过限量。 由于以上的原因，由于以上的原因， 因此，因此，药物的杂质检查又称纯度检查，药物的杂质检查又称纯度检查，限度（限量）检查。限度（限量）检查。 A、取一定量供试品取一定量供试品 结果结果 （产生色或浑浊产生色或浑浊） B、取一定量与取一定量与 被检杂质相同被检杂质相同 同上处理同上处理 的纯物质或其他对照品标

10、准液的纯物质或其他对照品标准液 结果结果 （色或浑浊色或浑浊 ） 药物的限量检查的方法：比色法或比浊法药物的限量检查的方法：比色法或比浊法当当 A B 时时：本项不合格。：本项不合格。当当 A 供试液浊度供试液浊度 杂质的限量杂质的限量-药物中所含杂质的最大允许量药物中所含杂质的最大允许量 通常用百分之几通常用百分之几 (%) 或百万分之几或百万分之几 ( 10-6 ，ppm) 来表示。来表示。 1 g = 10-6g = 10-3mg杂质限量的计算：杂质限量的计算： 杂质限量（杂质限量（L）= 100% 杂质限量杂质限量= 100% L = 100%杂质的最大允许量杂质的最大允许量供试品量供

11、试品量标准溶液的体积（标准溶液的体积（V） 标准溶液的浓度（标准溶液的浓度（C） 供试品的量（供试品的量（S）C V S限量检查方法：对照法限量检查方法：对照法 供试液供试液 供试液供试液 对照液对照液 相同条件相同条件 现象现象 现象现象 下反应下反应 比较比较 供试液供试液 对照液对照液 对照液对照液 现象现象 现象现象 计算公式计算公式杂质限量杂质限量=（杂质最大允许量供试品量）（杂质最大允许量供试品量）100 =标准溶液的浓度标准溶液的浓度标准溶液的体积标准溶液的体积 100 供试品量供试品量 即即 L = （CV / S）100%合格合格不合格不合格示例一示例一 茶苯海明中氯化物的检