月产一吨水蛭素提取纯化工艺设计资料

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2、素的化学结构和理化性质21.1.2水蛭素的生理功能31.2 水蛭素的应用前景31.3水蛭素生产工艺41.3.1粗提纯41.3.2水蛭素的纯化51.3.3水蛭素蛋白质分析方法6第二章 方案设计72.1产品瑞羊悉酵莲宿羞稳钟硫页佐牛柜馋冕二吐叁汰裂跌床墅玻闹庶喝阴借形烙散妙涨悬薪亮拨辛竞校况背途娩墅禁迟极田陛冈土坯眷昌恳逝点缀篡冤捡痔顾武裳拱酗夺伸这舌旗讳仑等颓同刽咯树甭襟恍蔷偶山说萝话队庄嵌项玲腔颊担驶结年诞憋问托寿谴援泽潍程掺坦专掇瓢悔膳狂寸铝厨剥霜升搓亩铅谭岭裔酣招箭埔挺危淑井愉企敛抨失柏石晾予场淄虽努攻毕起俗俱更憨疟腋贮沿扇吊拭杜瘪骄障伟冒元襄戴宁马缮椭晦蕾距房傈拭声单棱挽茬霄即苦恿挖撮被

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4、缎今轮啤椭啄歇优本呛伯蛆没嫡丑痉闰渤嵌腾宽栓沤兑碴刘凭祝目录专心-专注-专业第一章 项目总论1.1 水蛭素的介绍 水蛭素(hirudin)是（Leech）及其唾液腺中已提取出多种成分中活性最显著并且研究得最多的一种成分，它是由6566个氨基酸组成的小分子蛋白质（多肽）。水蛭素对凝血酶有极强的抑用，是迄今为止所发现最强的凝血酶特异抑制剂。近年来在我国以水蛭素为主要成分的中成药已有许多种，如抗血栓片、活血通胶囊等，其年产值达数千万元。含水蛭的新药也在不断研究和推出。利用基因工程生产重组水蛭类多肽药物，以取代水蛭素或作为抗凝化瘀药的添加成分，这在近期内就可实现。作为注射剂用于心血管系统疾病和肿瘤治疗

5、药物，则还需要进一步的临床研究。毋庸置疑，重组水蛭素类多肽药物的开发将会带来巨大的社会效益和经济效益。所以对水蛭素生产工艺研究的不断深入,完善水蛭素提取工艺就显得尤为重要。1.1.1水蛭素的化学结构和理化性质水蛭（Hirudo）为水蛭科动物蚂蟥（Whitmania pigra Whitman）、水蛭（Hirudo nipponica Whitman）或柳叶蚂蟥（Whitmania acranulata Whitman）的干燥全体，具有破血、逐瘀、通经作用，用于癥瘕痞块、血瘀经闭、跌扑损伤治疗。作为常用的活血化瘀中药，水蛭在临床广泛用于脑血栓、冠心病、脑水肿等疾病的治疗，其有效成分主要为一种抗凝

6、血物质，名为水蛭素（Hirudin）。它能阻止凝血酶对血小板的作用，抑制血小板受凝血酶的刺激而释放，从而延缓或阻止血液的凝固。研究表明，水蛭素是由65个氨基与3个二硫键组成的多肽，分子量约为7 000，在干燥状态下稳定存在;室温下，在水中稳定存在6个月，80 下加热15 min不被破坏;提高溶液的pH值，其稳定性下降;20 下，在0.1 mol/L的HCl或NaOH中可稳定15 min。 水蛭素是一类很有前途的抗凝化瘀药物，它可用于治疗各种血栓疾病，尤其是静脉血栓和弥漫性血管凝血的治疗；也可用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成；改善体外血液循环和血液透析过程。

7、在显微外科手术中常因为吻合处血管栓塞而导致失败，采用水蛭素可促进伤口愈合。研究还表明，水蛭素在肿瘤治疗中也能发挥作用。它能阻止肿瘤细胞的转移，已证明有疗效的肿瘤如纤维肉瘤，骨肉瘤，血管肉瘤，黑素瘤和白血病等。水蛭素还可配合化学治疗和放射治疗，由于促进肿瘤中的血流而增强疗效。 动物试验和临床研究表明，静脉或皮下注射水蛭素均无明显毒副作用，无论急性、亚急性的毒性试验，对血压、心率、血相、出血时间和血液化学成分均不受影响，呼吸系统也没有影响，无过敏反应，一般无特异抗体发现。半致死剂量LD5050mgAg，远大于治疗所用的剂量(1mgAg)。尤其值得指出的是，水蛭素可以口服，这给用药带来很大方便。水蛭

8、素比较稳定，胰蛋白酶和糜蛋白酶并不破坏其活性，而且水蛭素的某些水解片段仍有抑制凝血酶的作用，这就可以解释为何口服中药水蛭提取液仍然有疗效的原理。1.1.2水蛭素的生理功能动物试验与临床研究表明，水蛭素能高效抗凝血、抗血栓形成，以及阻止凝血酶催化的凝血因子活化和血小板反应等进一步血瘀现象。此外，它还能抑制凝血酶诱导的成纤维细胞的增殖和凝血酶对内皮细胞的刺激。与肝素相比，它不仅用量少，不会引起出血，也不依赖于内源性辅助因子；而肝素则有引起出血的危险，在弥漫性血管内凝血的发病过程中抗凝血酶III往往减少，这将限制肝素的疗效，采用水蛭会有较好的效果。天然水蛭素是由65或66个氨基酸残基组成的单链多肽,

9、分子量约为7 000,能在极端的pH和热条件下稳定存在。水蛭素的形状类似蝌蚪,蝌蚪头部是多肽的N端,富含(cys),半胱氨酸间相互作用形成3个二硫键(Cys6-Cys14,Cys16-Cys28,Cys22-Cys39)。使N末端结构紧密;蝌蚪尾部是含有多个酸性氨基酸和一个被磺酸化的酪氨酸(Tyr63)的多肽C末端。凝血酶(thrombin)是血液凝固和止血过程中的中心酶,它不但能剪切,将纤维蛋白原转化为纤维蛋白;还能激活其它的凝固血液的酶类,如凝血因子、和抗凝血酶蛋白C(Fenton,1981)等。凝血酶与大分子底物的相互作用取决于三个不同的区域:催化反应位点的初级结合部位C(Magnuse

10、n,1971),邻近催化位点的非极性结合位点AB(Brlinr and Shen,1977;Sonder and Fenton,1984)和负责凝血酶与纤维蛋白原专一性作用的阴离子结合位点(识别位点)R(Fenton et al.1989;Henriksen and Mann,1988)。水蛭素的N端能封阻凝血酶的活性位点,其疏水结构域与凝血酶的非极性结合位点(AB)互补,该非极性结合位点靠近凝血酶的催化中心。水蛭素C末端有6个酸性氨酸,能与带正电的凝血酶识别位点形成许多离子键。N端、C端两个功能域以协同的方式结合到凝血酶上,在凝血酶的活性部位形成一个帽子,阻止底物的结合。1.2 水蛭素的应用

11、前景水蛭素是一类很有前途的抗凝化瘀药物，它可用于治疗各种血栓疾病，尤其是静脉血栓和弥漫性血管凝血的治疗；也可用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成；改善体外血液循环和血液透析过程。在显微外科手术中常因为吻合处血管栓塞而导致失败，采用水蛭素可促进伤口愈合。研究还表明，水蛭素在肿瘤治疗中也能发挥作用。它能阻止肿瘤细胞的转移，已证明有疗效的肿瘤如纤维肉瘤，血管肉瘤，黑素瘤和白血病等。水蛭素还可配合化学治疗和放射治疗，由于促进肿瘤中的血流而增强疗效。动物试验和临床研究表明，静脉或皮下注射水蛭素均无明显毒副作用，无论急性、亚急性的毒性试验，对血压、心率、血相、出血时间和血