盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用分享

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1、盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用分享阿片受体主要类型及效应受体受体激动效应激动效应1：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌2：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控受体活性受体活性呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大徐建国. 疼痛药物治疗学, 2007:82.常用阿片类药物类型及作用特点常用阿片类药物类型作用特点吗啡、芬太尼家族、

2、氢吗啡酮受体激动剂强效镇痛羟考酮、双受体激动剂强效镇痛，独特减轻内脏痛；更少的呼吸抑制作用地佐辛混合激动-拮抗剂镇痛作用机制不明，主要用于术后中度痛1. 盐酸羟考酮注射液中文说明书，2013.2. Savage SR, et al. Addict Sci Clin Pract. 2008;4(2):4-25.3. 徐建国. 临床麻醉学杂志. 2014, 30(5):511-513.4. 耿立成. 医学综述. 2012；18(23)：4029-4031.羟考酮-唯一的、双受体激动剂 羟考酮与阿片受体亲和力不高,为吗啡的1/51/10； 羟考酮作用于2b受体； 其镇痛作用中或受体所占比例不确定 受

3、体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛有抑制作用,但对热、炎性和压痛的抑制作用不明显。 合成的特异性受体激动剂阿西马朵林与激动剂不同,较少引起躁动,无呼吸抑制、躯体依赖和胃肠道蠕动抑制作用羟考酮是、受体激动剂，对内脏痛效果更好 羟考酮是、受体激动剂，其药理作用包括镇痛，以及其他抗焦虑、止咳、平滑肌作用等，其镇痛作用无封顶效应 由于其受体激动作用，因而认为对内脏痛有较之单纯受体激动剂更好的镇痛效果徐建国. 疼痛药物治疗学. 2007:119.羟考酮其他作用特点 羟考酮与吗啡、芬太尼等强阿片药相比，免疫抑制作用弱 羟考酮不导致组胺释放,不抑制副交感神经,不导致心动过缓。 羟考酮药物滥用的风险远低于其他阿

4、片受体激动药。 -当下有认为受体兴奋可产生镇痛作用和减轻内脏痛作用，但不引起精神欣快,胃肠道蠕动抑制和呼吸抑制作用,不导致成瘾性。羟考酮注射液药代动力学研究研究目的研究目的比较羟考酮不同给药方式的药代动力学比较羟考酮不同给药方式的药代动力学研究人群研究人群23名健康男性受试者名健康男性受试者研究设计研究设计4部分、单剂量、随机交叉研究部分、单剂量、随机交叉研究羟考酮注射液给药方式有静注、皮下和肌注，单次剂量为羟考酮注射液给药方式有静注、皮下和肌注，单次剂量为10mg/ml羟考酮口服液羟考酮口服液 ，单次剂量为，单次剂量为5mg/5ml研究终点研究终点药代动力学血样药代动力学血样Data on

5、file. Study code: OXI 1202. 羟考酮静注时达峰时间为5分钟，半衰期为3.5小时 合适的消除半衰期（合适的消除半衰期（3.53.5小时），降低给药频率，同时不增加药物蓄积风险小时），降低给药频率，同时不增加药物蓄积风险Data on file. Study code: OXI1202. AUC：曲线下面积；AUCn：最后一次测定血药时曲线下面积； Cmax：峰浓度； tmax：达峰时间；t1/2z ：终末期半衰期参数参数静注静注 (n=22)皮下皮下 (n=23)肌注肌注 (n=23)口服口服 (n=23)AUCn (ng.h/ml)109.3108.5107.349.

6、9AUC (ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax (ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax ( 小时小时)0.080.50.51t1/2z (小时小时)3.453.613.543.32羟考酮不同给药方式的药代动力学参数羟考酮起效迅速，与芬太尼相当哌替啶 (i.m.) 2吗啡 (i.v.) 3芬太尼 (i.v.) 4羟考酮 (i.v.) 41. 耿立成, 等.地佐辛药理及临床应用新进展. 医学综述. 2012;18(23):4029-4031.2. Soroori ZZ, et al. JRMS. 2006;11(5):292-296. 3. Tv

7、eita T, et al. Acta Anaesthesio Scand. 2008;52(7):920-925. 4. Koch S, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850. 1052-32-30525201510起效时间(分钟)i.m.：肌注； i.v.：静注 q地佐辛 (i.v.) 115-30羟考酮独特药代动力学优势 蛋白结合率40%45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低。 静脉给药后迅速起效(23min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆浓度3倍,由于该药脂溶性低,提示进入脑脊液有主动运输机制。N-CH3羟考酮N-H羟吗啡酮C

8、H3OOOHOCH3OOOHO去甲羟考酮N-CH3HOOOHON-HHOOOHO去甲羟吗啡酮CYP3A4CYP3A4CYP2D6CYP2D6羟考酮的代谢产物主要是羟吗啡酮和去甲羟考酮Heiskanen T et al.Clin Pharmacol Ther. 1998;64:603-611. 在肝脏中，羟考酮主要的氧化途径为通过CYP3A4/5 的N-去甲基作用成为去甲羟考酮 次要氧化途径为通过CYP2D6 的O-去甲基作用，成为羟吗啡酮羟考酮的代谢 Lemberg 2009- 羟考酮15mg 单次口服羟考酮去甲羟考酮74%羟吗啡酮2.9%去甲羟吗啡酮21%静脉给药后，羟考酮代谢产物的血浆浓度

9、较低0510152025303504812162024血浆浓度血浆浓度 (ng/mL)时间时间 (小时小时)OxycodoneOxymorphoneNoroxoycodoneData on file. Study code: OXI 1202.羟考酮的镇痛作用不受代谢产物的影响，用于肾功能受损者更安全 羟考酮主要代谢产物为羟吗啡酮和去甲羟考酮 1 ： 羟吗啡酮有一定的镇痛活性，但其血浆浓度很低 (约2%)，基本上可以忽略 去甲羟考酮几乎无镇痛活性 羟考酮镇痛作用主要来源于自身活性，代谢产物的镇痛作用基本可忽略 1 由于代谢产物羟吗啡酮的活性较弱、临床作用甚微，所以羟考酮用于肾功能受损者更安全

10、21. Riley J, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):175-192.2. NHS pain management guideline book 2012. Available at: http:/school.tayside- Koch S et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850.2. Data on file. Study code: OXI1202. 3. Riley J, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):175-192.代谢产物无镇痛活性

11、或血浆浓度很低3消除半衰期3.5小时2药代动力学特点疗效特点15常用阿片类药物的药代动力学参数阿片类药物起效时间达峰时间消除半衰期作用时间脂溶性吗啡5分钟330分钟42-4小时44-5小时*50.51芬太尼2-3分钟63-6分钟42-4小时40.5小时*53991舒芬太尼1-3分钟*55-6分钟*513.1小时70.5小时*57981,12地佐辛15-30分钟22.4小时22-4小时8氢吗啡酮10-15分钟915-30分钟93.1小时102-3小时10羟考酮2-3分钟15分钟13.5小时14小时110.71临床常用阿片类药物静脉给药后药代动力学特性(单次静脉给药)1.徐建国.临床麻醉学杂志.2