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1、临床阶段：小分子靶向药物联合治疗方案应用于常规治疗阶段I：临床经验性治疗阶段III： 丙肝特异靶向抗病毒治疗的研发(STAT-C)南昌市第八人民医院 病毒动力学 优化用药剂量 特殊患者人群 无应答患者阶段II：完善治疗策略1990-20002000-20102011- 未来未来HCV多聚蛋白结构多聚蛋白结构NS3 蛋白酶结构域 NS5B RNA依赖的 RNA多聚酶CE1E2p7NS2NS3NS4ANS4BNS5ANS5BNS3 解旋酶 结构域NS3/NS4A双功能蛋白酶/解旋酶 关于丙肝新型药物的研发，以下说法哪个是错误的EA、近期最有可能获得临床突破的药物是治疗性疫苗EB、派罗欣是未来丙肝联
2、合治疗方案的平台EC、罗氏研发方向涵盖了多聚酶抑制剂和蛋白酶抑制剂ED、大部分小分子药物选择与派罗欣开展联合研究请发送题目选项，如请发送题目选项，如“EA”至至15901662007参与投票。参与投票。未来未来5年年潜在的抗病毒靶点和治疗途径潜在的抗病毒靶点和治疗途径干扰素免疫调节剂治疗性疫苗宿主靶点细胞酶进入抑制剂解旋酶受体进入胞苷酸类似物PSI-6130的前体药物NS5B多聚酶抑制剂NOOFNCH3NH2OOOONOOFNCH3NH2OOOOR7128 1000 mg b.i.d. + 派罗欣/RBVR7128 1500 mg b.i.d. +派罗欣/RBVR7128 500 mg b.i
3、.d. +派罗欣/RBVN=20N=25N=204周周Rodriguez-Torres M, et al. 2008,AASLD.安慰剂 b.i.d. +派罗欣/RBVN=1619%88%0204060RVR率 (%)8030%100安慰剂R7128500 mg BID各组以派罗欣+利巴韦林为基础用药R71281000 mg BIDRodriguez-Torres M, et al. 2008,AASLD.85%R71281500 mg BIDR7128 1500 mg b.i.d. +派罗欣/RBVN=204周周Gane Edward J, et al. 2008,AASLD.安慰剂 b.i
4、.d. +派罗欣/RBVN=560%0204060RVR率 (%)80100安慰剂各组以派罗欣+利巴韦林为基础用药90%R71281500 mg BIDGane Edward J, et al. 2008,AASLD.R7128与派罗欣+利巴韦林联合治疗4周后，表现出显著的抗病毒效果对既往无应答患者也显示出良好的病毒抑制作用R7128治疗4周有良好的安全性和耐受性与派罗欣+利巴韦林组无实质性差异未发现有血象或其他毒副作用Gane Edward J, et al. 2008,AASLD; Rodriguez-Torres M, et al. 2008,AASLD.根据分子结构设计优先暴露于肝脏正
5、在进行Ib期临床研究NHNOOONHOOOONNHOSOF安慰剂，n=8安慰剂，n=2300mg q12h，n=8100mg q12h，n=8100mg q8h，n=8200mg q12h，n=8200mg q8h，n=8初治患者既往无应答患者14天天Forestier N, et al. 2008,AASLD.R7227（ITMN-191）单药治疗时间（天）时间（天）HCV RNA中位log10值开始用药Forestier N, et al. 2008,AASLD.76543201234567891011121314安慰剂100mg q12h100mg q8h200mg q12h200mg
6、q8h300mg q12h (NR)HCV RNA中位log10值的变化值 (IU/ml)时间（天）时间（天）开始用药HCV基因1型初治患者，采用ITMN-191 (R7227)联合派罗欣+RBV治疗14天，第15天检测HCV RNA水平安慰剂安慰剂300mg q8h100mg q8h400mg q12h200mg q8h600mg q12h900mg q12h- 6- 5- 4- 3- 2- 100123456789101112131415ITMN-191是一种口服、高效的选择性HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂ITMN-191具有理想的疗效、药代动力学和安全性标准联合治疗方案中，加入直
7、接针对病毒蛋白酶的抑制剂有助于提高病毒学应答率Forestier N, et al. 2008,AASLD.随机、安慰剂对照、临床II期试验Telaprevir 750 mg/8小时小时+派罗欣派罗欣+RBV (n = 79)派罗欣派罗欣+RBVTelaprevir+派罗欣派罗欣+RBV(n = 79)Telaprevir+派罗欣派罗欣+RBV(n = 17)派罗欣派罗欣+RBV 基因1型初治患者* (N = 250)12周周*患者根据随机分组，接受telaprevir 1250-mg负荷剂量或安慰剂。24周周48周周48周随访周随访安慰剂安慰剂+派罗欣派罗欣180 g/周周+RBV1000/
8、1200 mg QD(n = 75)随访随访24周周McHutchison J, et al. EASL 2008. Abstract 4.60周随访周随访随访随访24周周ABCD41%23%67%6%61%2%35%33%0%20%40%60%80%100%SVR复发复发病毒学应答率（%）A: SOCB: Telaprevir+36周周C: Telaprevir+12周周D: TelaprevirMcHutchison J, et al. EASL 2008. Abstract 4.48周随访周随访（周）周）480安慰剂安慰剂+派罗欣派罗欣180 g/周周+RBV1000/1200 mg Q
9、D(n = 82)Telaprevir 750 mg/8小时小时+派罗欣派罗欣+RBV (n = 81)Telaprevir 750 mg/8小时小时+派罗欣派罗欣+RBV(n = 82)2412派罗欣派罗欣+RBVTelaprevir 750 mg/8小时小时+派罗欣派罗欣(n =78)4ABCD*患者根据随机分组，接受telaprevir 1250-mg负荷剂量或安慰剂。 C、D组：若在第4周至第10周未获得RVR或HCV RNA仍为阳性，患者应在研究药物结束治疗后，开始接受派罗欣+RBV治疗直至48周。 A组：若12周下降2log，且24周HCV RNA仍未转阴，则停止治疗。基因1型初治
10、患者* (N = 323)随访随访24周周60周随访周随访60周随访周随访Zeuzem S, et al. AASLD 2008. Abstract 243.14%20%68%48%62%29%36%48%0%20%40%60%80%100%SVR复发复发病毒学应答率（%）A: SOCB: Telaprevir+12周周C: TelaprevirD: Telaprevir-RBVZeuzem S, et al. AASLD 2008. Abstract 243.治疗方案加入Telaprevir可以在疗程中获得更高的病毒学应答率基因1型患者Telaprevir治疗24周可以获得更高的SVR率PR
11、OVE2研究在未使用RBV的治疗组中，复发率和突破率明显上升（突破率RBV组:非RBV组；3%:24%）皮肤反应、贫血较为常见，在Telaprevir+派罗欣+RBV组中皮疹较为严重McHutchison et al, EASL 2008; Dusheiko et al, EASL 2008.随机分组 (1:1:1:1)周周480安慰剂安慰剂+派罗欣派罗欣+利巴韦林利巴韦林 TVR 750mg q8h+派罗欣派罗欣+利巴韦林利巴韦林TVR 750mg q8h+派罗欣派罗欣基因1型慢性丙肝peg-IFN + RBV无应答或复发患者，n=45324$12 180 g/wk 1000-1200 mg
12、/d 首剂的负荷剂量为1125 mg 若未获得EVR (下降2 log)则中止治疗, A组患者符合VX06-950-107交叉研究的条件 $若HCV RNA仍为阳性，则中止治疗派罗欣派罗欣+利巴韦林利巴韦林TVR 750mg q8h +派罗派罗欣欣 +利巴韦林利巴韦林ABCD安慰剂安慰剂+派罗欣派罗欣+利巴韦林利巴韦林派罗欣派罗欣+利巴韦林利巴韦林随访随访24周周随访随访24周周随访随访24周周随访随访24周周McHutchison et al, AASLD 2008, oral010203040506070获得SVR-12的患者 (%)41%72%52%44%所有患者所有患者早先的无应答患者
13、早先的无应答患者*早先的复发患者早先的复发患者早先的突破患者早先的突破患者患者采用TVR+派罗欣+利巴韦林治疗12周，然后标准方案治疗12周80*NR = 在早先的治疗过程中HCV RNA始终保持阳性11566409McHutchison et al, AASLD 2008, oral05101520253035停药率 (%)30%10%5%13%A组组至36周时，患者由于不良事件的停药率McHutchison et al, AASLD 2008, oralB组组C组组D组组对于以往无应答、部分应答或者复发患者，采用三联疗法（Telaprevir 派罗欣RBV） 可取得良好的病毒应答率 药物安
14、全性值得关注派罗欣是患者再次抗病毒治疗三联疗法的基石McHutchison et al, AASLD 2008, oral化合物分类派罗欣佩乐能R7128多聚酶抑制剂10R7227(ITMN-191)蛋白酶抑制剂10Telaprevir(VX-950)61Boceprevir 02merimepodibIMPDH抑制剂10celgosivir-葡糖苷酶抑制剂11DEBIO-025Cyclophilin抑制剂10nitaxozanide抗寄生虫抗生素21研究进展情况研究数量145患者数量2270780II/III期临床试验见www.clinicaltrials.gov, 2007/12随机分组
15、(1:1:1:1)周周720Albuferon 900mcg / 2周周 + 利巴韦林利巴韦林Albuferon 1200 mcg / 2周周 + 利巴韦林利巴韦林Albuferon 1200 mcg / 4周周 + 利巴韦林利巴韦林基因1型慢性丙肝初治患者，n=45848派罗欣派罗欣180 g/周周 + 利巴韦林利巴韦林ABCD随访随访24周周AASLD 2008ITT分析AASLD 2008AASLD 2008 Albuferon的疗效与派罗欣相似 Albuferon治疗组的不良事件发生率有明显升高 Albuferon方案的获益/风险比较之现有临床标准方案并未有明显提高，其临床价值如何还有待深入研究AASLD 2008研发新药的首要目的是提高SVR率联合用药将是治疗方案的关键派罗欣仍然是丙肝治疗的基础用药多药联合将有利于提高病毒学应答率，改善患者耐受性和依从性
