缺血修饰白蛋白测定试剂盒注册技术审查指导原则（2016年修订版）

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1、缺血修饰白蛋白测定试剂盒注册技术审查指导原则（2016年修订版）本指导原则旨在指导注册申请人对缺血修饰白蛋白测定试剂盒注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对缺血修饰白蛋白测定试剂盒的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本

2、指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则主要针对利用白蛋白钴结合试验（Albumin Cobalt Binding Test, 简称ACB法)间接测算结果的试剂，从方法学考虑，本文主要指采用比色法，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计，在医学实验室对人体血清中缺血修饰白蛋白进行定量检测的试剂。基于其他方法学的缺血修饰白蛋白测定试剂可参照本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，应另行选择适用自身方法学特性的研究步骤及方法。依据体外诊断试剂注册管理

3、办法（国家食品药品监督管理总局令第5号）、食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知（食药监械管2013242号），缺血修饰白蛋白测定试剂盒管理类别为类，分类代号为6840。二、注册申报材料要求（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合体外诊断试剂注册管理办法和关于公布体外诊断试剂注册申报资料基本要求和批准证明文件的公告（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求，下面着重介绍与缺血修饰白蛋白测定试剂盒预期用途有关的临床背景情况。缺血修饰白蛋白（Ischemia Modified

4、 Albumin，IMA）测定可用于急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）的排除诊断及危险性分层。心肌缺血时,IMA可在数分钟内升高,缺血缓解后612h左右回到基础水平，故IMA的升高被认为是心肌缺血的早期诊断指标之一，亦可对判断预后提供参考。此外，非冠脉缺血（如耐力运动后2448h）、脑缺血（卒中）、某些肿瘤、急性感染、终末期肾病、肝硬化等情况可出现IMA升高。（二）主要原材料研究资料（如需提供）主要原材料研究资料包括主要反应成分、质控品（如产品包含）、校准品（如产品包含）等的选择、制备及其质量标准的研究资料，质控品、校准品的定值试验资料，校准品的溯源性

5、文件，包括溯源链、具体实验方法、数据及统计分析等详细资料。（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）主要工艺包括：配制、分装等描述及确定依据，应包含产品的工艺流程图和关键控制点；反应体系包括样本采集及处理、样本要求、试剂用量、反应条件（温度、时间等）等研究资料。不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。（四）分析性能评估资料企业应提交在产品研制阶段对试剂进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、试验数据、统计方法等详细资料。对于本试剂，建议着重对以下分析性能进行研究。1.试剂空白吸光度用试剂测定空白样本，记录试剂参数规定读数点主波长下吸光度值（A），应A0.6。空白样本可以用纯

6、化水或生理盐水。2.分析灵敏度用试剂测试（73.083.0）U/mL范围内的样本，记录在试剂参数规定读数点下的吸光度差值（A），换算为78.0U/mL的吸光度差值（A）即为本产品的分析灵敏度。3.准确度对测量准确度的评价包括：与国家标准品（和/或国际标准品）的偏差分析、方法学比对等方法，企业可根据实际情况选择合理方法进行研究。（1）方法学比对采用参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比方法，与拟申报试剂同时检测一批病人样品，从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏倚。如偏倚很小或在允许的误差范围内，说明两检测系统对病人标本测定结果基本相符，对同一份临床样本的医学解释

7、，拟申报试剂与参比方法相比不会产生差异结果。在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和参比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。相关系数r20.95，相对偏差应不超过15%。（2）测试白蛋白浓度在（4347）g/L区间内的40份健康人血清样本的IMA值，计算各样本IMA/ALB(白蛋白)的值，比值的95%在1.41.8范围内即符合要求；当比值中有3个或3个以上数值不在1.41.8范围内时，应进行120份健康人血清样本的实验，比值的95%在1.41.8范围内即符合要求。4.精密

8、度（1）重复性测量精密度的评估应至少包括两个浓度水平的样本进行，两个浓度都应在试剂的测量范围内且有一定的临床意义（医学决定水平），通常选用该检测指标的正常参考区间附近和高值样本（两个浓度都选用高值样本，可能致CV偏小，也不能选用接近最低检出限的样本，可能致CV偏大）。测量精密度的评价方法并无统一的标准可依，可根据不同的试剂特征或企业的研究习惯进行，前提是必须保证研究的科学合理性。具体实验方法可以参考相关的CLSI-EP文件或国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行。在重复性条件下，测试（78.05.0）U/mL区间样本，重复测试10次，计算测量值的平均值（）和标准差（SD）。按式（1）计算 (1

9、)式中：CV变异系数；SD标准差；测量值的平均值。所得结果的变异系数（CV）应不大于5%。（2）批间差分别用3个不同批号的试剂（盒）测试（78.05.0）U/mL区间样本时，每个批号测试3次，分别计算每批3次检测的均值（i=1,2,3），按公式（2）、（3）计算(2)(3)式中： 中的最大值；：中的最小值；：三次测量的均值；R:相对极差。所得结果的批间相对极差（R）应不大于10%。5.线性范围建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度达到预期测定上限的样本，且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。一般在预期测定范围内选择57个浓度水平进行测试，试剂（盒

10、）线性区间应覆盖40.0，120.0U/mL：（1）用接近线性区间下限的样本稀释接近线性区间上限的样本，混合成至少5个稀释浓度（xi）。用试剂（盒）分别测试以上样本，每个稀释浓度测试3次，分别求出每个稀释浓度检测结果的均值（yi）。以稀释浓度（xi）为自变量，以检测结果均值（yi）为因变量求出线性回归方程。计算线性回归的相关系数（r），线性相关系数r应不小于0.995；（2）用（1）中稀释浓度（xi）代入线性回归方程，计算yi测试均值与相应估计值的相对偏差或绝对偏差，在40.0120.0U/mL 区间内，线性相对偏差应不超过10。6.分析特异性对样本中常见干扰物质，如抗凝物质、溶血（血红蛋白）

11、、高脂、高胆红素等进行检测，确定可接受干扰物质的最高限值。7.校准品溯源及质控品赋值应参照GB/T 214152008体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性的要求，提供企业（工作）校准品及试剂盒配套校准品定值及不确定度计算记录，提供质控品赋值及其靶值范围确定的记录。8.其他需注意问题对于适用多个机型的产品，应提供如产品说明书【适用机型】项中所列的所有型号仪器的性能评估资料。（五）参考值（区间）确定资料应提交验证阳性判断值或者参考区间所采用样本来源及详细的试验资料。应明确参考人群的筛选标准，研究各组（如性别、年龄等）例数不应低于120例。参考值研究结果应在说明书【阳