第十章细胞衰老与死亡

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1、第十章 细胞的衰老与死亡第一节第一节 细胞衰老（细胞衰老（cell senescence）一、细胞衰老的概念和特点一、细胞衰老的概念和特点 细胞衰老：细胞衰老： 细胞的形态结构、化学成分和生理功能逐渐衰退的现象。细胞的形态结构、化学成分和生理功能逐渐衰退的现象。 大多数细胞都要经历从未分化到分化、分化到衰老、大多数细胞都要经历从未分化到分化、分化到衰老、衰老到死亡的历程衰老到死亡的历程。 机体衰老机体衰老细胞衰老细胞衰老 细胞总体的衰老反应了机体的衰老，细胞的衰老是机体细胞总体的衰老反应了机体的衰老，细胞的衰老是机体衰老和老年病发病的基础。衰老和老年病发病的基础。二、二、 细胞的寿命与细胞的寿

2、命与 Hayflick 界限界限总有细胞不断地衰老与死亡，又有细胞的增殖与总有细胞不断地衰老与死亡，又有细胞的增殖与新生进行补充。新生进行补充。不同类型细胞的寿命很不一致。不同类型细胞的寿命很不一致。 细胞的寿命接近于动物的整体寿命：细胞的寿命接近于动物的整体寿命：神经元、脂神经元、脂肪细胞、肌细胞等。肪细胞、肌细胞等。 缓慢更新的细胞，其寿命比机体寿命短：缓慢更新的细胞，其寿命比机体寿命短：肝细胞、肝细胞、胃壁细胞。胃壁细胞。 快速更新的细胞：快速更新的细胞：表皮细胞、红细胞和白细胞。表皮细胞、红细胞和白细胞。 细胞的寿命还受到内、外环境条件的影响细胞的寿命还受到内、外环境条件的影响 Hay

3、flick界限界限 1961年，年，Hayflick 首次报道了体外培养的人成首次报道了体外培养的人成纤维细胞纤维细胞 (human fibroblast) 具有增殖分裂的极限具有增殖分裂的极限。他利用来自胚胎和成体的成纤维细胞进行体外培养。他利用来自胚胎和成体的成纤维细胞进行体外培养，发现胚胎的成纤维细胞分裂传代，发现胚胎的成纤维细胞分裂传代50次后开始衰退和次后开始衰退和死亡，而来自成年组织的成纤维细胞只能培养死亡，而来自成年组织的成纤维细胞只能培养1530代就开始死亡。代就开始死亡。体外培养的年轻和老的人成纤维细胞的形态体外培养的年轻和老的人成纤维细胞的形态物种的寿命与体外培养时细胞传代

4、次数的关系物种的寿命与体外培养时细胞传代次数的关系三、三、 细胞衰老的表现细胞衰老的表现1. 形态改变形态改变核：核： 增大、染色深、核内有包含物增大、染色深、核内有包含物染色质：染色质： 凝聚、固缩、碎裂、溶解凝聚、固缩、碎裂、溶解质膜：质膜： 粘度增加、流动性降低粘度增加、流动性降低细胞质：细胞质： 色素积聚、空泡形成色素积聚、空泡形成线粒体：线粒体： 数目减少、体积增大数目减少、体积增大高尔基体：高尔基体：碎裂碎裂尼氏体：尼氏体： 消失消失包含物：包含物： 糖原减少、脂肪积聚糖原减少、脂肪积聚核膜：核膜： 内陷内陷 2、分子水平的变化、分子水平的变化DNA：总体上总体上DNA复制与转录均

5、受抑制，但个别基因会异复制与转录均受抑制，但个别基因会异常激活，端粒常激活，端粒DNA丢失，线粒体丢失，线粒体DNA特异性缺失，特异性缺失，DNA氧化、氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低。断裂、缺失和交联，甲基化程度降低。RNA：mRNA和和tRNA含量降低。含量降低。蛋白质：蛋白质：合成下降，细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、合成下降，细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、脱氨基等修饰反应，导致蛋白质稳定性、抗原性，可消化性下脱氨基等修饰反应，导致蛋白质稳定性、抗原性，可消化性下降，自由基使蛋白质肽断裂，交联而变性。氨基酸由左旋变为降，自由基使蛋白质肽断裂，交联而变性。氨基酸由左旋变为右旋。

6、右旋。酶分子：酶分子：活性中心被氧化，金属离子活性中心被氧化，金属离子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，等丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，总的效应是酶失活。总的效应是酶失活。脂类：脂类：不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或与脂蛋白之不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或与脂蛋白之间交联，膜的流动性降低。间交联，膜的流动性降低。四、细胞衰老的发生机制四、细胞衰老的发生机制（一）遗传决定学说（一）遗传决定学说 衰老是遗传上的一个程序化衰老是遗传上的一个程序化过程，其推动力和决定因素过程，其推动力和决定因素是遗传的基因组。是遗传的基因组

7、。 控制生长发育和衰老的基因控制生长发育和衰老的基因都在特定时期有序地开启和都在特定时期有序地开启和关闭（衰老相关基因）。关闭（衰老相关基因）。正常儿童（左）正常儿童（左）婴幼儿早衰症患者（右）婴幼儿早衰症患者（右）（二）氧化损伤学说（二）氧化损伤学说（衰老的自由基理论）（衰老的自由基理论） 自由基：自由基：在外层轨道上具有不成对电子的分子或原在外层轨道上具有不成对电子的分子或原子基团。与其他物质反应时为夺取电子，引起细胞子基团。与其他物质反应时为夺取电子，引起细胞氧化性损伤。氧化性损伤。 自由基在机体代谢过程中产生（如代谢产生的活性自由基在机体代谢过程中产生（如代谢产生的活性氧基团氧基团RO

8、S） ，引发氧化性损伤，导致衰老。，引发氧化性损伤，导致衰老。 污染、辐射、化学物质等可增加自由基形成。污染、辐射、化学物质等可增加自由基形成。 消除自由基的物质可一定程度延缓衰老，如超氧岐消除自由基的物质可一定程度延缓衰老，如超氧岐化酶化酶(SOD)(SOD)、维生素、维生素E E等。等。（三）端粒钟学说（三）端粒钟学说 端粒随细胞的分裂不断缩短；端粒随细胞的分裂不断缩短； 端粒长度缩短到一定阈值时，细胞进入衰老。端粒长度缩短到一定阈值时，细胞进入衰老。（四）代谢废物累积学说（四）代谢废物累积学说 细胞功能下降细胞功能下降代谢废物不能及时排出胞外，代谢废物不能及时排出胞外，不能降解消化不能降

9、解消化代谢废物代谢废物占据的空间占据的空间 影响影响代谢废物运输代谢废物运输阻碍正常生理功能阻碍正常生理功能衰老。衰老。 脂褐质脂褐质淀粉样蛋白淀粉样蛋白阿尔茨海默病。阿尔茨海默病。（五）基因转录或翻译差错学说（五）基因转录或翻译差错学说 年龄增长年龄增长DNA复制效率下降，核酸、蛋白复制效率下降，核酸、蛋白质、酶等大分子的合成差错质、酶等大分子的合成差错细胞功能降低细胞功能降低衰老衰老死亡。死亡。（六）线粒体（六）线粒体DNA损伤学说损伤学说（七）其他学说（七）其他学说抗衰老基因抗衰老基因SOD基因基因P53基因基因APOC3基因基因衰老基因衰老基因MORF4基因基因P16基因基因P21基因

10、基因五、细胞衰老的相关基因五、细胞衰老的相关基因 细胞坏死（细胞坏死（necrosis）：指由环境因子或病理状态：指由环境因子或病理状态导致的细胞死亡，为被动性、非正常的死亡。导致的细胞死亡，为被动性、非正常的死亡。 细胞凋亡（细胞凋亡（apoptosis）：指在特定信号诱导下，按：指在特定信号诱导下，按一定程序发生的细胞死亡，为主动的、由基因决定一定程序发生的细胞死亡，为主动的、由基因决定的正常死亡，亦称的正常死亡，亦称程序性死亡程序性死亡（programmed cell death，PCD）。）。第二节第二节 细胞死亡细胞死亡一、细胞死亡的原因一、细胞死亡的原因 正常死亡正常死亡 非正常死

11、亡非正常死亡 物理的、化学的、生物的物理的、化学的、生物的二、细胞死亡的特征与形式二、细胞死亡的特征与形式1. 坏死坏死2. 细胞凋亡细胞凋亡3. 细胞自噬细胞自噬4. 细胞胀亡细胞胀亡第三节第三节 细胞凋亡细胞凋亡PRIZED Horvitz, and Sulston share Physiology or Medicine Nobel （2002） “for their discoveries concerning genetic regulation for their discoveries concerning genetic regulation of organ developm