药物设计学 第11章ppt课件.ppt

第十一章 基于片断的药物设计
Fragment-based drug discovery
FBDD
魏丹丹
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学****要求：
掌握：基于片段药物设计的基本思路；基于片段药物设计的优
点；片段筛选的主要检测技术；片段优化的常用方法。
熟悉：磁共振检测技术的分类和原理；SAR-by-NMR的原理
和应用；Tether和二次Tether技术的原理；结晶筛选
的研究流程。
了解：基于片段药物设计的发展历史；基于片段药物设计与高
通量筛选的比较；基于片段药物设计的成功实例。
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From Leach AR, Hann MM, Burrows JN et al. Fragment screening: an introduction. Mol. BioSyst., 2006, 2: 429-446
对靶标认识水平不同的药物分子设计
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苗头和先导物的发现途径
天然活性物质
基于结构的分子设计
随机筛选
虚拟筛选
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问题的出现
以靶标为核心的新药研发，切入点是用体外方法评价活性。
苗头化合物(hit)多以活性强度为衡量标准。 hit-to-lead和先导物优化，大都加入或变换基团，以增加与靶标结合的机会和强度。
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一般“不敢”去除基团或片断，以免丢失参与结合的原子或基团(即药效团)。
高通量筛选的化合物过于“成熟”，留给后续的结构变换的余地小，导致投入-产出比低。
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基于片段分子设计的优点(高通量筛选的不足)
发现苗头的概率很低。理论计算，含有30个C、N、O、S原子的化合物有1060种，而高通量筛选的化合物数即使以百万计(106)，筛选也只占很少部分。
化合物分子量比较大，亲脂性强，优化成药的难度大。组合化学库尤甚。
1.可以探索更为广阔的空间
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片段分子，符合三规则的片段数目的分子量<160的含上述原子化合物数为107，筛选的分子（片段库）为103~104 个。发现苗头的几率高。
公司之间的化合物的结构类型相似，筛选靶标相同，易有知识产权之纠葛。
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2.命中率高
片段分子具有体积小和复杂程度低的特征，理论上更加容易与药靶结合，加上片段筛选技术的灵敏度高，因此具有比较高的筛选命中率。
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基于片段筛选的命中率是高通量筛选的10-1000倍。从筛选的质量上看，高通量筛选所得到的活性化合物虽然可能和药靶具有比较高的亲和力，但是当具体到分子中各个子结构，他们很难与对应的药靶活性位点区域有最佳的结合。
分子量比较低的片段分子相对比较容易能和药靶局部区域形成较好的匹配。
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