生物利用度与生物等效性

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1、七、生物利用度与生物等效性 生物利用度生物利用度n生物利用度生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸是指药物吸收进入大循环的速度与程度。收进入大循环的速度与程度。 n生物利用度可分生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利绝对生物利用度与相对生物利用度。用度。n绝对生物利用度是以绝对生物利用度是以静脉注射制剂静脉注射制剂为参比标准为参比标准,通常用于原料药及新剂型的研究通常用于原料药及新剂型的研究n相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同制剂之间的比较研究制剂之间的比较研究,一般是一般是以吸收最好的剂以吸收最好的剂型或制剂型或制剂为参比

2、标准为参比标准。 意义意义n它是药物制剂质量的重要指标它是药物制剂质量的重要指标,是新药开是新药开发与研究的基本内容发与研究的基本内容n药典及部颁标准收载的药物药典及部颁标准收载的药物,改变剂型而改变剂型而不改变给药途径不改变给药途径,测定生物利用度有更重测定生物利用度有更重要的意义要的意义,可以免作临床验证。可以免作临床验证。n有些有些药物临床指标不够明确药物临床指标不够明确而生物利用而生物利用度的测定更显重要度的测定更显重要。AUC Tmax Cmaxn药物血药浓度药物血药浓度-时间曲线下的面积时间曲线下的面积AUC与药物与药物吸收总量成正比吸收总量成正比,因此它因此它代表药物吸收的程度代

3、表药物吸收的程度。n达峰时达峰时Tmax表示吸收的速度表示吸收的速度。n而峰浓度而峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平是与治疗效果及毒性水平有关有关的参数的参数,也与药物吸收数量有关。也与药物吸收数量有关。Cmax太大太大,超过最小毒性浓度超过最小毒性浓度,则能导致中毒。若则能导致中毒。若Cmax达达不到有效浓度不到有效浓度,则无治疗效果则无治疗效果生物等效性.n在相同实验条件下在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂给予相同剂量的药剂等效制剂等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明它们吸收的速度与程度没有明显差别的产品叫显差别的产品叫生物等效生物等效产品。产品。n当吸收速度的差别没有临床上的意义时当

4、吸收速度的差别没有临床上的意义时,某些药物制剂其吸收程度相同而速度不某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同同,也可认为也可认为生物等效生物等效。药剂等效性n药剂等效性药剂等效性是指同一药物相同剂量制成是指同一药物相同剂量制成同一剂型同一剂型,但非活性成分不一定相同但非活性成分不一定相同,在含在含量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶出速率符合同一规定标准的制剂。出速率符合同一规定标准的制剂。生物等效性与药剂等效性不同二者的主要区别n药剂等效性药剂等效性没有反映药物制剂在体内的没有反映药物制剂在体内的情况情况n生物利用度或生物等效性的研究生物利用度或生物等效性的研究,

5、反映了反映了药物制剂的生物学标准药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供对临床疗效提供直接的证明直接的证明目前实际要求进行生物利用度的药物主要有 n(1)新开发的药物产品新开发的药物产品,特别是口服特别是口服制剂。制剂。n(2)改变剂型的产品改变剂型的产品 n(3)改变处方与工艺的产品改变处方与工艺的产品(仿制产仿制产品品)。以下几类药物,进行生物利用度研究更有必要n1.预防与治疗严重疾病的药物预防与治疗严重疾病的药物n2.治疗指数窄的药物治疗指数窄的药物n3.水溶性低的药物水溶性低的药物n4.溶解速度慢的药物溶解速度慢的药物n5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药有胃肠道中生物转化或在胃肠中

6、不稳定的药物物 n6.有特殊理化性质的药物有特殊理化性质的药物n7.赋形剂比例高的产品赋形剂比例高的产品预防与治疗严重疾病的药物n这类药物的质量对治疗效果影响较大这类药物的质量对治疗效果影响较大,生物利用度上的差别生物利用度上的差别,有时会带来严重有时会带来严重的后果。的后果。治疗指数窄的药物n治疗指数治疗指数是是毒性浓度与有效浓度毒性浓度与有效浓度的比值的比值n治疗指数窄的药物制剂如苯妥英治疗指数窄的药物制剂如苯妥英钠，若生物利用度不一致钠，若生物利用度不一致,过高可过高可能引起中毒能引起中毒,过低可能达不到治疗过低可能达不到治疗浓度浓度水溶性低的药物n例如水溶解度低于例如水溶解度低于5mg

7、/ml的的,此类药物溶解少此类药物溶解少,如果剂型设计如果剂型设计不当或制剂处方设计不好不当或制剂处方设计不好,均能均能影响生物利用度。影响生物利用度。溶解速度慢的药物n溶解速度慢的药物溶解速度慢的药物,用用法定方法在法定方法在30min内溶解少于内溶解少于50%的药物。的药物。也就是在整个吸收过程中也就是在整个吸收过程中,溶解速溶解速度是限速步骤度是限速步骤,药物剂型因素对这药物剂型因素对这类药物制剂生物利用度有显著的类药物制剂生物利用度有显著的影响影响有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物。n此类制剂若设计不好，常造成生物此类制剂若设计不好，常造成生物利用度低利用度低n通常需包衣或制成特

8、殊剂型通常需包衣或制成特殊剂型有特殊理化性质的药物n如多晶型药物如多晶型药物,溶剂化物、粒度影响溶剂化物、粒度影响吸收的药物吸收的药物赋形剂比例高的产品n如如赋形剂与活性成分之比为赋形剂与活性成分之比为5:1的的情情况。因为赋形剂多况。因为赋形剂多,有时对主药会产有时对主药会产生一定的影响生一定的影响免做生物等效性试验的药物有些国家市售非处方药物:其中包括n维生素类的保健用品维生素类的保健用品;n经有关主管部门批准免作临床试验经有关主管部门批准免作临床试验的新的非处方复方制剂的新的非处方复方制剂;n长期使用后安全系数大的处方药物长期使用后安全系数大的处方药物转变为非处方药物转变为非处方药物评价

9、(测定)生物利用度的方法. n血药浓度法血药浓度法n尿药浓度数据法尿药浓度数据法绝对生物利用度相对生物利用度梯形法积分法尿药浓度数据法（7个半衰期）生物利用度(生物等效性)的实验设计 n研究对象研究对象n试验制剂与标准参比制剂试验制剂与标准参比制剂n分析方法的指标与要求分析方法的指标与要求n单剂量给药计划单剂量给药计划n单剂量试验结果处理单剂量试验结果处理n生物利用度的计算生物利用度的计算n多次给药计划多次给药计划n结果处理结果处理n结果统计分析结果统计分析研究对象n一般在一般在人体内人体内进行。应选择正常、健康的自愿进行。应选择正常、健康的自愿受试者受试者,受试者应在各种条件一致的情况下进受

10、试者应在各种条件一致的情况下进行。行。(个别毒性大的药物如抗癌药个别毒性大的药物如抗癌药,可以采用动可以采用动物物) n受试者选择条件受试者选择条件:年龄一般年龄一般1840岁岁,男性男性,体体重为标准体重重为标准体重, 受试者应经过肝、肾功能及心受试者应经过肝、肾功能及心电图等项检查电图等项检查,试验前停用一切药物试验前停用一切药物, 试验期间试验期间,禁忌烟酒。禁忌烟酒。n受试者人数受试者人数,可考虑可考虑12例。国外一般用例。国外一般用24例。例。新药研究到底选用多少例新药研究到底选用多少例,应根据卫生行政部应根据卫生行政部门颁布的指导原则的规定确定门颁布的指导原则的规定确定,不得随意制

11、订。不得随意制订。 试验制剂与标准参比制剂n试验制剂应是试验制剂应是中试以上规模生产出来中试以上规模生产出来的的,国外国外规定为大生产批量的规定为大生产批量的10%或或10万片以上的规万片以上的规模。模。n绝对生物利用度研究绝对生物利用度研究,需选择静脉注射剂作为需选择静脉注射剂作为标准参比制剂。标准参比制剂。n相对生物利用度或生物等效性的研究相对生物利用度或生物等效性的研究,可选用可选用已批准上市的、质量优良的同类剂型或相关剂已批准上市的、质量优良的同类剂型或相关剂型产品为参比制剂型产品为参比制剂。应该说明。应该说明,上述已批准上上述已批准上市系指国内经批准上市与国外产品经我国卫生市系指国内