恶性肿瘤骨转移临床诊疗专家共识

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1、恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2010 版）l 多学科：肿瘤内科、放疗、外科、统计、药学l 复习公开发表文献（到2010年3月为止）和处方资料l 根据文献或资料的可信等级确定GUIDELINE。l 对现有资料不足但临床意义较大的问题,采用专家共识的方法解决。可信水平可信水平 证据类型证据类型（Type of Evidence） I I 对多个对照研究的对多个对照研究的MetaMeta分析、多个随机对照研究（分析、多个随机对照研究（High PowerHigh Power） II II 至少一个严格设计临床研究、多个随机对照研究（至少一个严格设计临床研究、多个随机对照研究（Low

2、PowerLow Power）III III 设计较好的非随机临床研究、回顾性队列研究、配对研究设计较好的非随机临床研究、回顾性队列研究、配对研究 IV IV 历史对照研究、相关性描述性研究、病例报告等历史对照研究、相关性描述性研究、病例报告等 V V 病例报告病例报告等级等级 推荐级别推荐级别 A I A I 类证据、多个一致性类证据、多个一致性IIII、IIIIII、IVIV类证据类证据 B IIB II、IIIIII、IVIV类证据且结果多一致类证据且结果多一致 C IIC II、IIIIII、IVIV类证据但结果向矛盾类证据但结果向矛盾 D D 较少或缺乏系统的经验较少或缺乏系统的经验

3、 局部局部症状症状有恶性有恶性肿瘤骨肿瘤骨转移临转移临床表现床表现a或中晚或中晚期恶性期恶性肿瘤肿瘤b筛检筛检ECT确诊检查确诊检查X平片或CT扫描或 MR扫描或PET-CTc 选择检查骨活检密切观察密切观察定期复诊定期复诊骨转移骨转移未确诊未确诊骨转移骨转移治疗前评估及治疗治疗前评估及治疗常规检查：全面常规检查：全面体检，血常规、体检，血常规、血生化、血钙和血生化、血钙和电解质电解质选择检查：骨代选择检查：骨代谢生化指标谢生化指标无无ECT()ECT(+)有有a : 骨转移的临床表现：骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫及脊神经压迫、高钙血症等。骨转移的临床表现：骨疼痛、活动障碍、病理性骨

4、折、脊髓压迫及脊神经压迫、高钙血症等。b: 中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤。中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤。c. 由于由于PETCT检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查。检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查。骨疼痛评估骨疼痛评估骨转移病变范围骨转移病变范围评估评估骨折风险评估骨折风险评估骨外转移及肿瘤骨外转移及肿瘤病情评估病情评估全身情况评估全身情况评估骨骨转转移移治疗前评估治疗前评估治疗治疗个体化选择治疗个体化选择治疗注：a: 改善功能状态和生活质量的对症支持治疗b: 双膦酸盐治疗方案详见后c: 放射治疗原则及方案详见后d: 全身治疗包括：化疗、内分泌治疗、分子靶向治

5、疗等，根据肿瘤病情及身体状况来决定抗肿瘤全身治疗。e: 遵循WHO癌痛治疗原则，详见表1-1。f: 全身放射性核素治疗方案见后。g: 高风险骨折：负重长管骨病变直径 2.5 cm，或骨皮质病变直径 50%；脊柱不稳定。h: 手术适应证：预期生存3个月骨转移基础治疗骨转移基础治疗对症支持治疗对症支持治疗a双膦酸盐双膦酸盐b放射治疗放射治疗c全身治疗全身治疗d镇痛药物治疗镇痛药物治疗e放疗放疗c骨转移基础治疗（对症支持骨转移基础治疗（对症支持a双膦酸盐双膦酸盐b全身治疗全身治疗d）骨转移基础治疗（对症支持骨转移基础治疗（对症支持a双膦酸盐双膦酸盐b放疗放疗全身治疗全身治疗d）酌情选择全身放射性核素

6、治疗酌情选择全身放射性核素治疗f骨转移基础治疗（对症支持骨转移基础治疗（对症支持a双膦酸盐双膦酸盐b放疗放疗c全身治疗全身治疗d）手术治疗，或支具、外固定矫形器治疗手术治疗，或支具、外固定矫形器治疗骨疼痛骨疼痛多病灶多病灶骨转移骨转移病理性病理性骨折及骨折及高风险高风险骨折骨折g合并骨合并骨外转移外转移骨转移基础治疗（对症支持骨转移基础治疗（对症支持a双膦酸盐双膦酸盐b放疗放疗c）全身治疗全身治疗d再再评评估估止痛药治疗l骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症治疗基本原则1l首选口服及无创给药途径l按阶梯给药l按时给药l个体化给药l注意细节 1.WHO. Medical need for op

7、ioid analgesics. Achieving balance in national opioids control policy: Guidelines for Assessment.Geneva: WHO Publication, 2000, 3-4 骨转移姑息性放射治疗方法及选择1体外照射：局部或区域放疗，骨转移放射治疗的常规放疗方法。体外照射适应证： （1）用于有骨疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能； （2）选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗（如脊柱或股骨转移）。体外放疗常用的剂量及分割方法（选择下列方法之一）： 300cGy/次，共10次； 400cGy/次，共5次；

8、 800cGy/次，共1次。2放射性核素：全身性内照射放疗，骨转移放射治疗可供选择的放疗方法。酌情选择性用于有严重骨疼痛的全身广泛性骨转移患者。注意：该治疗发生骨髓抑制的风险较高,而且恢复较慢(约12周)双膦酸盐的简介由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，因此双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同1第一代（不含氮）：氯屈膦酸盐为代表第二代（含氮）：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，抑制骨吸收的作用强于第一代药物第三代（杂环结构含氮）：唑来膦酸和依班膦酸，在作用强度和疗效方面比第二代又有了进一步提高1.Russell RG, Xia Z, Dunford JE, et al. Ann N

9、Y Acad Sci. 2007 Nov;1117:209-57.双膦酸盐的使用适应症和用药时机专家观点推荐双膦酸盐不推荐双膦酸盐 骨转移引起的高钙血症骨转移引起的骨痛ECT异常，X线(或CT、或MRI) 证实的骨转移ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状ECT异常，X线正常，且CT或MRI也未显示骨破坏存在骨转移风险（乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高）的患者Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21(21):4042-57R. Graham G. Rus

10、sell, Pediatrics 2007;119;S150-S162不含氮双膦不含氮双膦酸盐酸盐氯屈膦酸氯屈膦酸破骨细胞活性降低，破骨细胞活性降低，凋亡增加凋亡增加大量累积大量累积含氮双膦酸含氮双膦酸盐盐帕米膦酸、帕米膦酸、唑来膦酸唑来膦酸直接抑制直接抑制甲羟戊酸途甲羟戊酸途径（细胞信径（细胞信号传导途径）号传导途径）细胞内代谢细胞内代谢形成形成ATP ATP 类似物类似物(AppCp)(AppCp)甲羟戊酸牻牛儿焦磷酸+ IPP法呢基焦磷酸(FPP)四异戊二烯焦磷酸(GGPP)HMG-CoAFPP FPP 合成酶合成酶RasSRhoSNBPs NBPs 抑制抑制FPPFPP合成酶，阻合成酶

11、，阻断小分子信号蛋白的异戊断小分子信号蛋白的异戊二烯化，后者影响细胞功二烯化，后者影响细胞功能和存活能和存活IPPIPP的累积刺激的累积刺激V9V2 V9V2 T T 细胞增殖细胞增殖X XGGPP GGPP 合成酶合成酶恶性肿瘤骨转移双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移双膦酸盐治疗常用于骨转移治疗的双膦酸盐药物用量与用法如下：氯屈膦酸1600 mg/日，口服；或氯膦酸盐注射液 300mg/日，静脉注射，2小时，连续5天，之后改为口服制剂；帕米膦酸90 mg，静脉注射 2小时，每34周重复；唑来膦酸4 mg，静脉注射 15分钟，每34周重复； 伊班膦酸 6mg，静脉注射，每34周重复。 双膦酸盐的使用方

12、法及注意事项1. 在使用双膦酸盐前应检测患者的血清电解质水平2. 临床研究表明，第一代氯屈膦酸盐、第二代帕米膦酸盐和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐都具有治疗恶性肿瘤骨转移的作用，都可以用于治疗高钙血症、骨痛、预防和治疗SREs3. 选择药物治疗应考虑患者的一般状况、疾病的总体情况以及同时接受的治疗药物双膦酸盐的使用方法及注意事项4. 双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联用5. 长期使用双膦酸盐应注意每天补充500 mg钙和适量的维生素D6. 对于肾功能不全(肌酐清除率30 ml/min)的患者中除口服氯膦酸盐和伊班膦酸无需调整剂量外，其他双膦酸盐应根据不同产品的说明书进行减量调整或延长输

13、注时间双膦酸盐的使用方法及注意事项7. 鉴于有文献报告少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险，因此使用前应注意进行口腔检查、对进行适当的预防性治疗，使用期间注意口腔卫生，尽量避免包括拔牙在内的口腔手术，如治疗期间无诱因或口腔操作后出现颌面部骨暴露、不能愈合，应尽早联系专科处理11.Weitzman R, Sauter N, Eriksen EF,et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007 May;62(2):148-52.用药时间l 双膦酸盐用于乳腺癌等恶性肿瘤患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为618个月，已有用药2年以上的安全性

14、数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年l 并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药停药指征l 用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应l 治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命l 临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征发生SREs后是否可换药预防再次SREsl 如果在应用膦酸盐过程中发生了某些特殊的SREs(高钙、骨手术、放疗)，作为临床研究的观察终点会停止使用该类药物，但临床实践中不应停用，应该继续用药l 如果在双膦酸盐治疗期间发生了SREs，则可以考虑换用另外一种双膦酸

15、盐，但换药是否获益还有待更多的临床研究数据的证实高危因素：高危因素：乳腺癌、前列腺癌、NHL、睾丸癌和骨髓移植术后诊断要点：诊断要点：症状和体征骨密度测定脆性骨折病史X线平片骨转换生化指标原发因素甄别双能X线吸收法测定骨密度:髋部脊柱正位T值值-1复查复查;调整生活方式；调整生活方式；补充钙剂补充钙剂Vit D调整生活方式调整生活方式;补充钙剂补充钙剂Vit D;药物治疗药物治疗:双膦酸盐双膦酸盐每年复查骨密度每年复查骨密度T值值-2.5T值值-1至-2.5调整生活方式调整生活方式;补充钙剂补充钙剂Vit D;药物治疗药物治疗:双膦酸盐双膦酸盐恶性肿瘤治疗相关的骨质丢失恶性肿瘤治疗相关的骨质丢

16、失/骨质疏松诊断和治疗骨质疏松诊断和治疗注：a 2个骨质疏松症风险因素的患者考虑双膦酸盐治疗 双膦酸盐预防骨转移的作用l 体外研究显示，双膦酸盐具有抗肿瘤作用，并且已有研究ZO-FAST1和ABCSG-122研究提示，使用唑来膦酸可能明显降低骨转移发生风险，而且也可能具有潜在的预防内脏转移的作用，但有关双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中1.Eidtmann H, de Boer R, Bundred N,et al.Ann Oncol. 2010 May 5. Epub ahead of print 2.Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):679-91.双膦酸盐预防骨转移的作用l 对于没有骨转移影像学证据及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐使用双膦酸盐预防骨转移l 目前也不推荐双膦酸盐用于预防骨丢失以外的术后辅助治疗谢谢！