第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药.

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1、1第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药 第三节 钙通道阻滞药 钙通道阻滞药 （calcium channel blockers） 是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物 又称钙拮抗药（calcium antagonists） 2 1967年A.Fleckenstein发现维拉帕米在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的变化和振幅，其作用与脱钙的情况相同（兴奋-收缩脱偶联） ，认为其机制是阻滞或减少Ca2+向细胞的内流，并首次提出钙拮抗药名称。 钙通道阻滞药是发展迅速的一类药物，包含许多化学结构各异的化合物，已广泛用于治疗心律失常、高血压及心绞痛等疾病。 3一、钙通道阻滞药的

2、分类 钙通道阻滞药品种繁多，为了便于临床选用，世界卫生组织（WHO）曾于1987年公布钙拮抗药的分类，先按药对钙通道的选择性分为两类；再按药对心血管系的作用，将药分为6类。4 钙拮抗药的分类 选择性钙通道阻滞药 类：苯烷胺类，维拉帕米 类：二氢吡啶类，硝苯地平、尼莫地平等。 类：地尔硫卓 类，地尔硫卓非选择性钙通道阻滞药 类：氟桂嗪类，氟桂嗪、桂利嗪等。 类：普尼拉明类，普尼拉明等。 类、其他类，哌克昔林等。5 1992年国际药理学会联合会(IUPHAR)按照电压依赖性钙通道的亚型(L、T、N、P、R、Q)分为三类 类 选择性作用于 L型钙通道的药物 根据其化学结构特点又分为4亚类la类 二氢

3、吡啶类:硝苯地平 尼莫地平 氨氯地平等lb类 地尔硫卓类:地尔硫卓lc类 苯烷胺类:维拉帕米ld类 粉防己碱6 类 选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物l (1) 作用于T型通道:米贝地尔、苯妥英l（2）作用于N型钙通道l(3) 作用于P型钙通道:某些蜘蛛毒素 类 非选择性钙通道调节药 主要有双苯烷胺类及普尼拉明、氟桂利嗪7 .按应用的时间先后分类，分为三代 （1）第一代 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点：疗效稳定 不良反应少 临床应用广泛 (2)第二代 非洛地平 尼莫地平 尼群地平等 特点 具有高度的血管选择性 性质稳定 疗效确切 (3)第三代 普尼地平 氨氯地平 苄普地平等 特点 具

4、有高度的血管选择性 兼具半衰期长 作用持久8二、钙通道阻滞药的作用方式 药物与离子通道的相互作用及亲和性与通道所处的状态和药物的理化性质关糸密切 钙通道的类型 钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，Ca2+及Ba2+能通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。当膜电位接近40mV时，钙通道开放率明显增加，单个钙通道每秒钟可通过3106个Ca2+ 9根据激活方式的不同，钙通道主要分两类 配体门控性（receptor-operated Ca2+ channels,ROCs ）钙通道 电压门控性（voltage dependent Ca2+ channels,VDCs）钙通道 根据电导值、动力学特性等的不同，又分为

5、几种亚型 现知有L、T、N、P、Q、R型。10 钙通道的分子结构 对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌横管中的L型通道，现知它由5个亚单位所组成，即 1（175kD） 2(143kD) (54kD) (30kD) (27kD) 其中，1与亚单位胞内侧有磷酸化部位，2亚单位胞外侧有糖基化部位。各亚单位排列如图。 111213 1亚单位是主要功能单位，它能单独发挥钙通道的作用。 几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受体（结合位点）也在1上。 维拉帕米等苯烷胺类作用于细胞膜内侧，作用于开放状态的通道具有频率依赖性或使用依赖性 硝苯地平等二氢吡啶类作用于细胞膜外侧 ，抑制失活状态的通道。因而其使用依赖性较

6、弱，对心脏影响较小14三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用药理作用对心脏的作用 u负性肌力作用：l降低心肌收缩性，兴奋-收缩脱偶联。l舒张血管、降低血压，反射性增高交感神经活性，抵消部分负性肌力作用。 硝苯地平的这一作用明显，表现为轻微的正性肌力作用。l收缩性减弱、血管舒张，心肌耗氧量减少。15u负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起的l钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失l钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而减慢心率l这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消l所以钙拮抗药治疗窦

7、性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差 16u心肌缺血时的保护作用：l缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。l钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。u抗心肌肥厚作用17对平滑肌的作用 u血管平滑肌 钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管特点为： 静脉 动脉 冠状血管 痉孪的冠状血管l 能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量l 脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。l 也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管

8、痉挛性疾病如雷诺病。18 表 五种钙拮抗药心血管效应的比较 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 尼卡地平 尼莫地平负性肌力作用 4 1 * 2 0 1负性频率作用 5 1 5 1 1负性传导作用 5 0 4 0 0舒张血管作用 4 5 3 5 50-5指作用强度由弱到强的程度；*反射性增强心肌收缩力19u其他平滑肌的作用 l 钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显。还能减少组胺的释放和白三烯D4的合成，又有减少粘液分泌的作用。l 较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。20抗动脉粥样硬化作用u 钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关l减少细胞内Ca2+的超负荷；l抑制血

9、管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞的增殖。增加血管壁顺应性。l抑制脂质过氧化，保护内皮细胞l抑制血小板聚集；l减少血管痉挛收缩或舒张血管；21对肾脏功能的影响u 该类药物在舒张血管和降低血压的同时，不引起水钠潴留 u二氢吡啶类药物同时能明显增加肾血流u该类药有排钠利尿作用，而且这种作用与影响肾小管对电解质的转运有关u钙通道阻滞药对肾脏的保护作用，在伴有肾功能障碍的高血压病和心功不全的治疗中都有重要意义22其他药理作用u抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。u增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度u改善组织血流的作用 钙拮抗药通