临床试验设计(孙振球新教材)

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1、余红梅余红梅Department of Health StatisticsSchool of Public Health, Shanxi Medical University医学统计学医学统计学临床试验设计临床试验设计 clinical trial内容o临床试验的定义、特点与基本要求o临床试验设计的三要素o临床试验设计中的偏倚及控制方法o临床试验对照组的选择o临床试验设计的常见类型o临床有效性的统计学评价o临床诊断试验与评价一、临床试验的定义、特点与要求o临床试验（clinical trial):指任何在人体（病人或健康志愿者）中进行的各种治疗方法或预防措施的干预性研究，以证实或揭示治疗方法或

2、预防措施的疗效和安全性，从而综合评价治疗方法或预防措施的效果和价值。o注：是ICH (International Conference of Harmonization) GCP（Good Clinical Practice）中定义的译文。临床试验的特点o临床试验属于实验研究，受试对象通常是患者o对干预措施进行前瞻性追踪研究o需经历从探索到确证的递进性过程o整个过程影响因素错综复杂，偏倚随处可在o必须符合医学伦理要求n伦理委员会（ethics committee）n知情同意书（informed consent）赫尔辛基宣言o第18届世界医学大会 芬兰 赫尔辛基 1964年 6月o第29届世界医

3、学大会 日本 东京 1975年10月o第35届世界医学大会 意大利 威尼斯 1983年10月o第41届世界医学大会 香港 1989年 9月o第48届世界医学大会 南非 1996年10月o第52届世界医学大会 苏格兰 爱丁堡 2000年10月 伦理委员会ethics committee o伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。应在参加临床试验的医疗机构内成立伦理委员会。o伦理委员会应有从事非医药相关专业的工作者、法律专家及来自其它单位的委员，至少由五人组成，并有不同性别的委员。o伦理委员会的组成和工作应相对独立，不受任何参与试验者的影响。伦理委员会o临床试验开始前，试验方案需经伦理委

4、员会审议同意并签署批准意见后方能实施。o在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行。o试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。o药物临床试验伦理审查工作指导原则知情同意书o向受试对象提供详细材料：试验目的、预期的向受试对象提供详细材料：试验目的、预期的益处、受试对象被分配到不同试验组而可能发生益处、受试对象被分配到不同试验组而可能发生的风险与不便、因参加试验而可能受到损害或影的风险与不便、因参加试验而可能受到损害或影响身体健康时能够获得的治疗和补偿。响身体健康时能够获得的治疗和补偿。o不能强迫，受试对象同意后，须由受试者或其不能强迫，受试对象同意后，须由受试者或

5、其法定代理人在书上签字并注明日期，执行知情同法定代理人在书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者或其代表也需在知情同意书上签意过程的研究者或其代表也需在知情同意书上签名，并注明日期。名，并注明日期。o受试对象保留在任何时候退出试验的权利。受试对象保留在任何时候退出试验的权利。 o案例二、临床试验的三要素处理因素种类药物新药临床试验 治疗性药物 预防性药物诊断仪器诊断试验国家食品药品监督管理局State Food and Drug AdministrationSFDA管理规范oGCP（good clinical practice）药品临床试验管理规范o作为指导和规范药物临床试验过程的法规性文

6、件，可有效保证临床试验过程的规范和结果的科学可靠，保护受试者的权益和安全。o最新版本的GCP由SFDA于2003年9月1日起执行o包括方案设计、组织实施、监查、记录、分析总结和报告药物临床试验分期我国2007年7月颁布，10月1日起施行的药品注册管理办法oI期临床试验oII期临床试验oIII期临床试验oIV期临床试验I期临床试验o新药人体试验的起始期o观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学，为指导II期临床试验提供依据o受试对象为20-30例健康志愿者或患者o特点：小样本、非随机、非双盲、有干预、无对照。I期临床试验药代动力学研究PK研究应提供以下参数：峰浓度（Cmax）达峰时间（Tmax）

7、表观分布容积（Vd）总清除率（CL）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）半衰期（t1/2）SARS疫苗I期临床试验o2004年12月5日，科技部、卫生部、国家食品药品监督管理局共同组织的SARS疫苗I期临床研究结果揭盲会宣布，我国自主研制的SARS灭活I期临床试验已经顺利完成，取得了阶段性的重大进展。 oSARS病毒灭活疫苗I期临床研究有两个目标：主要目标是评价疫苗的安全性，次要目标是免疫原性。 SARS疫苗I期临床试验o此次所用SARS病毒灭活疫苗分为两个剂型：16SU/1.0ml/支和32SU/1.0ml/支。研究专门设置了安慰剂用于对照组，安慰剂不含SARS 病毒灭活疫苗的有效成分，但其外

8、观与试验疫苗相同并采用统一标签，使医生和受试者不能区分。 SARS疫苗I期临床试验oI期临床试验采用单一中心的随机双盲试验设计，在实行自愿报名、知情同意、遵从入选和排除标准后，共筛选受试者36人，为21 40岁的健康成人，其中男女各半。试验中，12名受试者接种16SU试验疫苗，12名受试者接种32SU试验疫苗，12名受试者接种对照疫苗。 SARS疫苗I期临床试验o每一个受试者接种疫苗后，要做两个小时的留院查看，随后定期接受随访和相关的血、尿、胸片以及血清抗体的检查。 我国人用禽流感疫苗I期临床研究 o中国人用禽流感疫苗由北京科兴生物制品公司和中国疾病预防控制中心共同研制。o2005年11月22

9、日，国家食品药品监督管理局批准中国自行研制的“大流行流感疫苗”进入期临床研究。12月21日，首批6名志愿者在北京中日友好医院接种了试验用疫苗，试验做到了随机、双盲等规范化要求。2006年6月，期临床研究结果揭盲工作完成。我国人用禽流感疫苗期临床研究已获得安全性和预期的免疫原性的结果。我国人用禽流感疫苗I期临床研究o揭盲结果显示，用于试验的4种抗原剂量疫苗均可诱发人体产生一定程度的抗体，其中以10微克剂量疫苗免疫效果最好，保护性抗体比率达783，超过欧盟制定的流感疫苗质量标准70；接种疫苗的120名受试者均未出现严重不良反应，血常规、血生化和尿常规检查结果，以及全身和局部不良反应观察结果表明，疫

10、苗对人体是安全的。 中国创新性艾滋病疫苗期临床试验o“十一五”国家重大科技成就展提供的信息披露，中国创新性艾滋病疫苗已完成期临床试验（2011.3.22新闻）o将于近期申报进行二期试验o中国16个国家科技重大专项之一的“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”专项II期临床试验o治疗作用初步评价阶段o其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。o试验组至少应观察100例以上o样本含量应取管理办法中规定例数与按照统计学要求估算例数中较大者o特点：小样本、随机、可双盲、有干预、有对照。天士力复方丹参滴丸天士力复方丹参滴丸FDA期

11、临床试验取得进展期临床试验取得进展o复方丹参滴丸FDA(美国食品药品监督管理局)期临床试验已经完成。该期临床试验研究目的为确定复方丹参滴丸对美国慢性稳定性心绞痛患者的疗效与剂量反应。o复方丹参滴丸的FDA期临床试验将于2011年启动，预计在全球五大洲建立50个以上的临床试验中心，选取超过1500个病例参与。III期临床试验o扩大的多中心临床试验o治疗作用的确证阶段，为药物注册申请的审查提供充分依据。o最全面、最严格的新药临床科学研究o试验组一般不少于300例o特点：大样本、多中心、随机、可双盲、有干预、有对照。多中心临床试验多中心临床试验oMulti-center clinical trial