暴露量效应关系研究设计、数据分析和注册申请I
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1、行业指南：暴露量-效应关系-研究设计、数据分析和注册申请（I）审评四部 王庆利 审校王庆利 审校行业指南 暴露量-效应关系研究设计、数据分析和注册申请（I） 美国卫生与人类服务部 食品药品监督管理局 药品评审和研究中心（CDER） 生物制品评审和研究中心（CBER） 2003年4月 CP 目录 I.前言 II.背景 III.药物开发和注册申请 A.支持药物发现和开发过程的资料 B.支持确定安全性和疗效的资料 IV.剂量-浓度-效应关系和效应时间关系 A.剂量-
2、时间关系和浓度-时间关系 B.浓度-效应关系：2种方法 V.暴露量-效应研究的设计 A.群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较 B.暴露量-效应研究设计 C.测定全身暴露量 D.测量效应 VI.建立暴露量-效应关系模型 A.一般考虑 B.建立模型的策略 VII.申报资料：暴露量-效应研究报告 参考文献 附录A：相关指南 附录B：综合考虑了PK-PD的儿科研究决策树 &#
3、160; 本指南反映了当前食品药品监督管理局（FDA）对这个问题的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其他措施满足适用法令法规的要求，那么也可采用其他措施。如果要讨论其他措施，请与负责落实本指南的FDA工作人员联系。如果找不到相应的FDA工作人员，请拨打本指南标题页上列出的电话号码。I.前言 本文件向研究性新药（IND）申办者和新药申请（NDA）的申请者或生物制品许可证申请（BLA）的申请者，提供了暴露量-效应资料在药物（包括治疗性生物制品在内）开发中的应用方面的建议。可以将它和国际协调会议
4、（ICH）E4关于“支持药物注册的剂量-效应资料”的指南和其他相关指南一起考虑（见附录A）。 本指南描述了(1)暴露量-效应研究在审批决定中的应用，(2)在暴露量-效应研究设计中为了保证资料有效需要考虑的重要问题，(3)在建立暴露量-效应模型的过程中进行前瞻性计划和数据分析的策略，(4)将暴露量-效应关系评价整合进药物开发的全部阶段，以及(5)暴露量-效应研究报告的格式和内容。 虽然本指南的目的不是要全面列出暴露量-效应关系可起到重要作用的所有情况，但是的确提供了在什么情况下这些资料可能有价值的实例范围。
5、 FDA的指南文件，包括本指南，不是要制订法律上的强制性义务。相反，这些指南只是陈述了当前FDA对某个专题的看法，只应被视为建议，除非引用了专门的法规性或法令性要求。FDA指南中所用的“should”一词的意思是“建议什么”或“推荐什么”，而不是“要求什么”。 II.背景 对关于药物安全性和有效性的任何决定而言，暴露量-效应资料都是核心资料。也就是说，只有在认识了有利效应和不利效应与确定的暴露量的关系时，才能判断药物是否安全有效。有些情况一般涉及耐受性非常好、剂量相关性毒性很小的药物，在这些情况下，可以有效地、安全地使用这些药物，单
6、剂给药就可达到暴露量-效应曲线的平台部分，几乎不需要校正个体中的药代动力学（PK）影响或其他影响。但是在大多数情况下，对毒性较大的药物，要根据对某个具体剂量时的有利效应和不利效应的权衡，决定其临床应用。有时对此类药物，可以逐渐增加剂量到起效或不能耐受为止。但是在大多数情况下，重要的是获得有利效应和不利效应群体暴露量-效应关系的资料，和获得怎样以及是否能够对群体中的不同子集调整暴露量的资料。 从历史上看，药物开发者在确定不同群体中剂量对血浓度的关系方面，已经比较成功，这样就为假设全身浓度-效应关系没有改变的情况下，因人口统计学亚组中的PK差异或消除功能受损（
7、比如肝病或肾病）亚组中的PK差异而做的剂量调整提供了根据。对明确血浓度和药效学（PD）效应之间的关系的关注程度以及对这些浓度-效应（通常称为PK-PD）关系中的人群子集中的可能差异的关注程度还远远不够。这些是至关紧要的，就像在黑人群体和白人群体之间所显示的那样，在有效性和安全性两个方面，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的效应都不同。 鉴于本指南的目的，我们使用了范围更广的术语暴露量来指剂量（进入人体的药物） 和血浆及其他生物液中的即刻或累积的药物浓度的不同指标（比如Cmax、Cmin、Css、AUC）。同样，效应指的是药物药理学效应的直接测量结果。效应包括
8、广范的终点或生物标志物，范围从临床上关系不大的生物标志物（比如受体结合率）到推测的机制作用（比如ACE抑制率），到可能的或公认的替代指标（比如对血压、脂质或心输出量的影响），以及到整个范围的与疗效或安全性相关的短期临床效应或长期临床效应。本暴露量-效应指南关注的是人体研究，但是动物药理学/毒理学研究中的暴露量-效应资料，也是所计划的药物开发过程非常有价值的组成部分（Peck 1994; Lesko 2000）。 III.药物开发和注册申请 本节描述了暴露量-效应关系在药物开发和审批决定中可能的用途。举例说明的目的不是要把所有情况都包括在内，而是说明要更好地
9、认识暴露量-效应关系的意义。我们建议申办者参考其他讨论暴露量-效应关系应用的ICH指南和FDA指南（见附录A）。 A.支持药物发现和开发过程的资料 根据体外受体结合蛋白知识和在动物中发现的药效学效应知识，许多被认为在治疗人类疾病时有潜在价值的药物被引入开发阶段。除了描述药物在人体中的耐受性和PK以外，1期和2期研究还可用来探讨暴露量（不管是剂量还是浓度）对效应（比如非临床性生物标志物、可能有效的替代终点或短期的临床效应）的关系，来(1)将动物研究结果和人类研究结果联系起来，(2)提供证据说明假定的机制受到了药物的影响（概念验证，proof of conce
10、pt），(3)提供证据说明对机制的影响产生了预期的短期临床转归（更多的概念验证），或者(4)为设计按有用的剂量范围进行最初的临床终点试验提供指导。效应的大小和效应的时程对选择剂量、给药间隔和监测方法，甚至对决定开发什么剂型（比如控释剂型），都是至关重要的。暴露量-效应数据和PK数据还能确定造成剂量变化和给药方案变化的患者内在因素和外在因素。 B.支持确定安全性和疗效的资料 除了能够有助于设计有良好对照的研究以明确药物有效性以外，根据研究设计和终点，暴露量-效应研究还能： - 是有良好对照的临床研究，有些情况下是特别有说
11、服力的研究，可提供大量的有效性证据（如果研究的是临床终点或可接收的替代终点） - 在已充分认识作用机制的情况下（比如使用对非常明确的生物标志物/替代指标的影响作为终点的情况下），增加支持疗效的证据的分量 - 在其他情况下有效性早已十分明确、并且研究表明PK-PD关系与已经明确的情况相仿时，或研究表明PK-PD关系与已经明确的情况的可解释方式不同时，支持批准不同的剂量、给药方案或剂型，或支持批准将药物用于不同的人群，或者有些情况下为批准这些情况提供主要证据 一般情况下，暴露量-效应资
