第二十三章 抗高血脂症药

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1、第二十三章第二十三章 抗高血脂症药抗高血脂症药重难点：他汀类药物的药理作用、临床应用、不良反应。重难点：他汀类药物的药理作用、临床应用、不良反应。一一.概念概念u1.血脂：血脂：血浆和血清中所含的脂类，包括胆固醇血浆和血清中所含的脂类，包括胆固醇（CH)、三酰甘油（、三酰甘油（TG）、磷脂（）、磷脂（PL）和游离脂肪）和游离脂肪酸酸(FFA）等。）等。u2.调血脂药：调血脂药：通过调节血浆脂质和脂蛋白紊乱，治通过调节血浆脂质和脂蛋白紊乱，治疗高血脂症及产生抗动脉粥样硬化作用。疗高血脂症及产生抗动脉粥样硬化作用。u3.3.动脉粥样硬化动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)(Athe

2、rosclerosis,AS)：是心：是心脑血管病的主要病理基础。脑血管病的主要病理基础。ASAS主要发生在大及中主要发生在大及中动脉，特别是冠状动脉，特别是冠状A A、脑、脑A A和主和主A A。此时，动脉壁。此时，动脉壁硬化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可硬化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。成栓塞。 动脉弹性减弱易于破裂而造成出血动脉弹性减弱易于破裂而造成出血, ,可可能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管疾病的重要措施，纠正

3、病人脂则是防治心脑血管疾病的重要措施，纠正病人脂代谢异常具有重要意义。代谢异常具有重要意义。 二、常用调血脂药（根据结构分类）二、常用调血脂药（根据结构分类）1.1.羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A A还原酶抑制药（他汀类调血脂药）：如洛还原酶抑制药（他汀类调血脂药）：如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀等；伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀等；2.2.苯氧酸类药（即贝特类调血脂药）：如吉非贝特、苯扎贝特、苯氧酸类药（即贝特类调血脂药）：如吉非贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特非诺贝特、环丙贝特2.2.胆汁酸结合树脂：盐酸及烟酸衍生物、普罗布考等。胆汁酸结合树脂：盐

4、酸及烟酸衍生物、普罗布考等。三、调血脂药物的分类（根据用途分类）三、调血脂药物的分类（根据用途分类）v调血脂药调血脂药v抗氧化剂抗氧化剂v多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类v血管内皮保护药血管内皮保护药主要降低总胆固醇（主要降低总胆固醇（CH)和低密度脂蛋白（和低密度脂蛋白（ LDL）的药；）的药；主要降低三酰甘油主要降低三酰甘油(TG）和极低密度脂蛋白（）和极低密度脂蛋白（VLDL）的药；）的药；其他调血脂药其他调血脂药降脂作用强，毒性较低。降脂作用强，毒性较低。 ） 第一节第一节 羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药还原酶抑制药一、一、HMG-CoA还原酶抑制药（即他汀类调血脂药）还原酶抑

5、制药（即他汀类调血脂药） 目前治疗高胆固醇症的主要药物目前治疗高胆固醇症的主要药物 【体内过程】【体内过程】 口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用度稍高外，多数药口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用度稍高外，多数药物首关消除作用明显。物首关消除作用明显。 洛伐他汀和辛伐他汀均为前体药物，需在肝脏内转化后洛伐他汀和辛伐他汀均为前体药物，需在肝脏内转化后才有活性。才有活性。 洛伐他汀、普伐他汀口服吸收不完全，易受食物的影响。洛伐他汀、普伐他汀口服吸收不完全，易受食物的影响。 本类药物大部分经肝脏肝药酶代谢转化，主要经胆汁从本类药物大部分经肝脏肝药酶代谢转化，主要经胆汁从粪便排泄，少量经肾脏排泄。粪便排泄，

6、少量经肾脏排泄。 【药理作用】【药理作用】u1.调节血脂作用调节血脂作用 机制机制： （1）竞争性抑制）竞争性抑制HMG-COA还原酶活性，使肝脏胆固醇合还原酶活性，使肝脏胆固醇合成受阻；成受阻； （2）使细胞内胆固醇库耗竭；）使细胞内胆固醇库耗竭； （3）肝脏低密度脂蛋白）肝脏低密度脂蛋白 (LDL)受体代偿性合成增加，促血受体代偿性合成增加，促血浆低密度脂蛋白浆低密度脂蛋白 (LDL)、中间密度脂蛋白、中间密度脂蛋白 (IDL)被摄入肝脏，被摄入肝脏，降低血浆低密度脂蛋白降低血浆低密度脂蛋白 (LDL)、中间密度脂蛋白、中间密度脂蛋白 (IDL)水平；水平； （4）胆固醇减少，极低密度脂蛋

7、白（）胆固醇减少，极低密度脂蛋白（VLDL）合成减少，极）合成减少，极低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（VLDL）、减少又可间接引起高密度脂蛋白）、减少又可间接引起高密度脂蛋白（HDL） 的升高。的升高。 洛伐他汀降胆固醇作用最强，普伐他汀最弱。洛伐他汀降胆固醇作用最强，普伐他汀最弱。本类药降三酰甘油作用较弱。本类药降三酰甘油作用较弱。u2.非调节血脂作用非调节血脂作用（1）抑制血小板聚集和提高纤溶活性；）抑制血小板聚集和提高纤溶活性；（2）改善血管内皮功能、提高血管内皮对扩）改善血管内皮功能、提高血管内皮对扩血管物质的反应性；血管物质的反应性；（3）抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移和凋亡；）抑制血管平

8、滑肌细胞增殖、迁移和凋亡；（4）降低血浆）降低血浆C反应蛋白、减轻动脉粥样硬化反应蛋白、减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；过程的炎性反应；（5）减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成）减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成等作用，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。等作用，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。【临床应用】【临床应用】 用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性和非用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性和非家族性家族性IIa、IIb和和III型高脂血症、多基因性高胆固型高脂血症、多基因性高胆固醇血症。醇血症。 对病情严重者可与胆汁酸结合树脂配伍使用。对病情严重者可与胆汁酸结合树脂配伍使用。 也可用于肾病综合征

9、、血管成形术后再狭窄、也可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防心脑血管急性事件、治疗骨质疏松症及缓解器预防心脑血管急性事件、治疗骨质疏松症及缓解器官移植后的排异反应。官移植后的排异反应。2型糖尿病及肾病综合征引起的高脂血症首选药型糖尿病及肾病综合征引起的高脂血症首选药 【不良反应与注意事项】【不良反应与注意事项】u副作用很少而轻。副作用很少而轻。 u大剂量可出现大剂量可出现胃肠道反应、胃肠道反应、头痛、皮肤潮红或皮疹。头痛、皮肤潮红或皮疹。u偶有无症状性转氨酶升高，极个别致肌酸磷酸激酶偶有无症状性转氨酶升高，极个别致肌酸磷酸激酶（CPKCPK）增高）增高, , 停药停药 2 23 3个月可

10、恢复。个月可恢复。u4.4.偶有横纹肌溶解症偶有横纹肌溶解症 以辛伐他汀、西立伐他汀（以辛伐他汀、西立伐他汀（）多见。）多见。 表现为肌痛、肌酸激酶表现为肌痛、肌酸激酶(CPK,(CPK,CPKCPK升高是升高是RLRL的标志的标志) ) 严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。注意注意 定期定期血清和尿中肌红蛋白血清和尿中肌红蛋白，有助于有助于RLRL的早期诊断的早期诊断 ； 肌痛应查肌痛应查CPKCPK； 与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。 2001 2001年年8 8月月8 8日，德国拜尔公司宣

11、布停止销售拜日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有3131例，其他例，其他国家有国家有2121例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。 横纹肌溶解症横纹肌溶解症(rhahdomyolysis(rhahdomyolysis，RL)RL)是指横纹是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注