第七章确认与验证

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1、第七章 确认与验证o确认证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。o验证证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。验证与确认的关系o验证和确认本质上是相同的概念o确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器o验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统第一节 验证的概念和分类o一、验证的概念o20世纪50年代，美国出现输液导致败血症的事故，到了70年代，该类案件进一步增多。o1972年，英国发生德旺波特事故。o美国FDA检查后发现，药厂在生产过程中和质量控制过程中明显达不到GMP规定。o70年代，美国友FDA现场检验发展成为过程验证，

2、并逐步在制药业中得到了共识。o早期验证主要强调对灭菌工序的验证，1978年美国FDA公布药品工艺检查验收标准，提出工艺验证概念。o1987年，美国FDA发布药品生产工艺验证总则指南。o验证就是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能“达到预期”效果的有“文件证明”的一系列活动。o验证的是GMP的理论基础，验证的思想与GMP的中心思想是一致的。预期效果o预期的效果是一个定量值，而且是符合规定的通用标准值，而不是企业自己的标准。形成文件o验证过程中的各项活动要形成文件，包括验证计划、验证方案、测试记录、验证报告等。验证的意义o验证是药品生产企业实施GMP的基础。o验证可提高企业经济效益

3、。n及时纠正偏差，提高人员的安全保障n减少对半成品和成品的检验依赖性n减少废品、返工和投诉二、验证的分类o按验证方式（实施时间）：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。o按验证对象：厂房设施与设备的验证、产品工艺验证、分析方法验证、清洁验证。（一）前验证（一）前验证1设计确认设计确认2安装确认安装确认3运行确认运行确认4性能确认性能确认（二）同步验证o同步验证系指在系统或工艺等常规运行的同时进行的验证。也同步验证系指在系统或工艺等常规运行的同时进行的验证。也就是从活动进行过程中获得的数据作为分析和评价的依据，以就是从活动进行过程中获得的数据作为分析和评价的依据，以证明系统或活动达到预计要求的活

4、动。证明系统或活动达到预计要求的活动。o采用这种验证方式的先决条件为：采用这种验证方式的先决条件为：应有完善的取样计划，应有完善的取样计划，生产及工艺条件的监控比较充分，生产及工艺条件的监控比较充分，有经过验证的检验方法，有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选样性等比较好，方法的灵敏度及选样性等比较好，对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。（三）回顾性验证o回顾验证系指利用对现有的历史数据进行统计分析，收集证据，回顾验证系指利用对现有的历史数据进行统计分析，收集证据，以证明程序、生产过程、设备、物料、活动或系统达到预期要以证明程序、生产过程、设备、

5、物料、活动或系统达到预期要求的行为。求的行为。o适用情况：适用情况：n关键质量属性和关键工艺参数均已确定；关键质量属性和关键工艺参数均已确定；n已确立了合适的中间控制和认可标准；已确立了合适的中间控制和认可标准；n从来没有因为除了操作人员失误或设备故障这些与设备适应从来没有因为除了操作人员失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的生产过程或产品的性无关的因素之外的原因而造成值得注意的生产过程或产品的不合格；不合格；n现有成品的杂质情况已确定。现有成品的杂质情况已确定。（四）再验证o再验证是指指工艺、程序、系统、设备经过再验证是指指工艺、程序、系统、设备经过验证并在使用一

6、个阶段以后，以及某些要素验证并在使用一个阶段以后，以及某些要素发生改变时所进行的验证。目的在于证实已发生改变时所进行的验证。目的在于证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。验证状态没有发生飘移而进行的验证。第二节 厂房设施与设备的验证o一、设计确认o企业根据药品生产的实际情况，对生产所用的设备设计和选型，从设备的价格、性能及设定的参数等方面加以考查，写出论证报告，经审核批准，选定供应厂商。二、安装确认o对设备性能参数、安装环境和安装过程进行确认，在设备安装后进行各种系统检查及技术资料的文件化工作。三、运行确认o通过单机试车和系统试车确定设备的运行是否符合设定标准。主要考察：nSOP草案的适用性

7、n设备运行参数的波动性n仪表可靠性n设备运行的稳定性四、性能确认o模拟实际生产情况，一般先用空白料进行试车，以确定设备的适用性。第三节 分析方法的验证o一、分析方法验证的概念o是指对药品生产过程中所使用的检测方与分析方法进行验证，证明这些方法确实能达到预期检验目的。二、分析方法验证的内容o1、准确度o准确度指用该方法检测结果与真实值或参考值接近的程度，一般以百分回收率表示。2、精密度o精密度指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。n重复性n中间精密度n重现性3、专属性o专属性指在其他成分可能存在的情况下，对被分析物进行准确可靠测定的能力。o如何排除杂质干扰？

8、o4、检测限度：样品中被测物能被检测出的最低量。o5、定量限度：样品中被测物能被测定的最低量。o6、线性性：指在给定范围内，检测结果与样品中被测物浓度呈正比的程度。o7、范围：测试方法适用的高低限浓度或量的区间。第四节 无菌工艺验证o注射剂的风险o风险1 - 微生物污染 o风险2 - 热原的污染o风险3 - 不溶性微粒o风险4 - 纯度 o其他风险：安全性（组织的刺激性，毒性发应）、渗透压、pH。一、无菌工艺验证概述o最终灭菌工艺n先将药品的各个部件（产品，容器和密封件）在符合要求的环境下组成最终的包装形式，最后让产品在其最终容器中进行灭菌处理。o无菌生产工艺n药品的各个部件（产品，容器和密封

9、件）分别经过灭菌处理，再在高洁净度的环境中组装最终产品，但产品装入其最终容器后不再进行灭菌处理。o相对于最终灭菌工艺，无菌生产工艺易受到多方面因素的影响，产品的无菌性非常脆弱，生产难度更高，且需承担的质量风险也更大。o无菌工艺验证是实现产品无菌保证的关键。无菌生产系统无菌生产系统28消毒剂消毒剂灭菌设备灭菌设备清洗清洗设备设备蒸汽蒸汽灭菌灭菌干热干热灭菌灭菌水预水预处理处理纯蒸汽纯蒸汽发生器发生器高风险操作区域高风险操作区域混合混合灌装灌装其他其他VHP,EOVHP,EO发生器发生器冻干机冻干机最终最终灭菌灭菌压缩空气压缩空气无菌检测无菌检测o无菌工艺验证是指证明按照预定的工艺规程使用的设备和

10、包装材料能够始终如一的生产出符合要求的无菌产品，从而确认无菌生产工艺系统的可靠性和适用性。o最为常用的无菌工艺验证方法是培养基灌装试验，即采用正常生产的灌装程序，用培养基代替产品灌封来模拟无菌灌装操作的无菌性。二、无菌工艺验证要点o1、培养基选择o无抑菌作用o较好的澄明度o易于灭菌2、最劣工况理念o最劣工况的目的是有意对工艺、系统、设备在更高的挑战条件下进行验证。储存时间o灌装设备、灌装部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌装前能够放置的最长时间o例1: 用需要再灭菌前的灌装设备、灌装部件、储罐、无菌物料参与培养基灌装o例2:无菌过滤后存放在储罐内的培养基到实际生产时产品的最大储存时间后再灌装无菌