第三章酰化反应

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1、第三章第三章 酰化反应酰化反应制作：李清寒制作：李清寒 副教授副教授西南民族大学化学与环境工程学院西南民族大学化学与环境工程学院药物合成反应药物合成反应 Organic Reactions for Drug SynthesisChapter 3 Acylation Reaction RCOLNu-H+RCONu + HL酰 化 剂被 酰 化 物L: X, OCOR, OH, OR, NHRNu: RO(O), RNH(N), Ar(C)概概 述述 1 定义定义：有机物分子中：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的原子上导入酰基的反应。酰化反应的产物分别是酮（醛）、酰胺、反应。酰化反应的产物分别

2、是酮（醛）、酰胺、酯、或硫醇酯。酯、或硫醇酯。2 分类：分类： 根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化氧酰化、氮酰化、碳酰化3 意义：意义：a)a)药物本身有酰基药物本身有酰基, ,是重要的药效基团。是重要的药效基团。HNOOOONO2硝苯地平硝苯地平b) 在前药在前药(prodrug)的制备中，通过酰化反应生成酯、的制备中，通过酰化反应生成酯、酰胺等来改变原来药物的理化性质，降低毒副作酰胺等来改变原来药物的理化性质，降低毒副作用，改善药物的体内代谢，提高疗效等。用，改善药物的体内代谢，提高疗效等。 例如例如：氯霉素与棕榈酸成酯制得的棕榈氯霉素：氯

3、霉素与棕榈酸成酯制得的棕榈氯霉素(Chloraphenicol palmitate),消除了氯霉素的苦味，消除了氯霉素的苦味，便于儿童服用。便于儿童服用。c) 合成手段合成手段,通过酰基的氧化，还原，加成，重排成肟通过酰基的氧化，还原，加成，重排成肟 等反应转化为其它基团。等反应转化为其它基团。羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,常用的酰化试剂常用的酰化试剂R-C-ZO+ SHOR-C-S+ H+ + Z-Z= Hal, OCOR, OH, OR, NHR S = RNH, RO, Ar第一节第一节 酰化反应机理酰化反应机理酰化

4、反应酰化反应：在有机化合物分子中的碳，氧，氮，硫等原子上引入：在有机化合物分子中的碳，氧，氮，硫等原子上引入酰基的反应。其产物分别是酮（醛），酰胺，酯或硫醇酯。酰基的反应。其产物分别是酮（醛），酰胺，酯或硫醇酯。酰基引入方式可分为直接酰化和间接酰化。按酰基的导入位置，酰基引入方式可分为直接酰化和间接酰化。按酰基的导入位置，可分为氧原子，氮原子和碳原子上的酰化。氧，氮原子上的酰化可分为氧原子，氮原子和碳原子上的酰化。氧，氮原子上的酰化为直接酰化，碳原子上的酰化既有直接酰化又有间接酰化。为直接酰化，碳原子上的酰化既有直接酰化又有间接酰化。将酰基直接引入到有机化合物分子中。将酰基直接引入到有机化合物

5、分子中。1）直接亲电酰化）直接亲电酰化1.直接酰化直接酰化：2022年5月31日星期二西南民族大学化环学院7s-BuLiCO-110oCs-BuCOLiONH4Cl-11O0COHC-Bu-sOCH3-CHOBz2O290-95oC, 8hCH3-C=ORCH=CH2CH3-C-CH2-CH2RO2.间接酰化间接酰化：在有机化合物分子中首先引入酰基的等价体，经处：在有机化合物分子中首先引入酰基的等价体，经处理给出酰基。理给出酰基。2 2）直接亲核酰化）直接亲核酰化3 3）直接自由基酰化）直接自由基酰化2022年5月31日星期二西南民族大学化环学院8R-CHO +HSHSR-CHSSn-C4H9

6、LiR-CSSLiRX-LiXR-CSSRH2O/HgCl2R-C-RO1）间接亲电酰化）间接亲电酰化2）间接亲核酰化）间接亲核酰化+R2N-C H -C l.O P O C l2+ R2N H + H C lN (C H3)2-HO P O C l2N (CH3)2C lH2ON (C H3)2CH ON R2在氧，氮原子上引入酰基的反应多属于直接亲核酰化，而在碳在氧，氮原子上引入酰基的反应多属于直接亲核酰化，而在碳原子上引如酰基，有的为亲电（如付克反应），有的属于亲核原子上引如酰基，有的为亲电（如付克反应），有的属于亲核酰化剂（如上述制取醛，酮的反应）酰化剂（如上述制取醛，酮的反应）. .

7、2022年5月31日星期二西南民族大学化环学院94. 酰化剂活性酰化剂活性:当酰化剂当酰化剂(RCOZ)中的中的R基相同时基相同时,其酰化能力随其酰化能力随Z- 的离去能力增大而增加的离去能力增大而增加。RCO+ClO4-RCO+BF4-RCOX(RCO)2ORCOOR, RCOOHRCONHRNNNOCORNNNCORNNNCORCH3OH + PhCOCF(CF3)2TMEDA20oC, 30minCH3OCOPh3. 被酰化物的活性被酰化物的活性：被酰化物的亲核性越强，越容易被酰化被酰化物的亲核性越强，越容易被酰化。RCH2- RNH- RO- RNH2 ROH酰化剂的酰化能力一般随离去

8、基团的稳定性增加而增大。一些酰化剂的酰化能力一般随离去基团的稳定性增加而增大。一些活性酯及活性酰胺也是很好的酰化剂活性酯及活性酰胺也是很好的酰化剂.2022年5月31日星期二西南民族大学化环学院10羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,常用的酰化试剂常用的酰化试剂 在氧在氧、氮和碳原子上的大部分酰化反应都属于亲电酰化，氮和碳原子上的大部分酰化反应都属于亲电酰化，这是因为在通常反应条件下羰基的碳原子显部分正电性。由于这是因为在通常反应条件下羰基的碳原子显部分正电性。由于酰化试剂种类和酰化能力的强弱不同，又可将酰化历程分为单酰化试剂种

9、类和酰化能力的强弱不同，又可将酰化历程分为单分子历程和双分子历程。分子历程和双分子历程。1.亲电反应机理亲电反应机理一、电子反应机理一、电子反应机理 酰化剂在催化剂的作用下解离出酰基正离子酰化剂在催化剂的作用下解离出酰基正离子(1),(1)再于被酰再于被酰化物发生亲电取代反应生成酰化产物化物发生亲电取代反应生成酰化产物(2). 酰卤酰卤、酸酐等强酰化剂的酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于按单分子历程进行。酰化反应趋向于按单分子历程进行。1）单分子历程）单分子历程-酰卤、酸酐酰卤、酸酐2022年5月31日星期二西南民族大学化环学院122.2.双分子历程双分子历程 酰化剂中的羰基与被酰化物结构中的羟基

10、酰化剂中的羰基与被酰化物结构中的羟基、氨基间进行氨基间进行亲电反应，生成中间过度态亲电反应，生成中间过度态(3),(3)再解离出离去基团再解离出离去基团Z-,脱去质子脱去质子生成酰化产物生成酰化产物(2).另一种可能的机理是被酰化物与酰化试剂羰基另一种可能的机理是被酰化物与酰化试剂羰基加成生成四面体过渡态加成生成四面体过渡态(4),(4)再解离出离去基团再解离出离去基团Z-,脱去质子生成脱去质子生成酰化产物酰化产物(2).羧酸，羧酸，羧酸酯和酰胺羧酸酯和酰胺等酰化剂的酰化反应趋向于按等酰化剂的酰化反应趋向于按双分子历程进行。双分子历程进行。Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法

11、为：的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：HZ的的Ka越大或越大或Pka越小，酸性越强越小，酸性越强.亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡碱性来衡量量 RNH2ROHRHR的影响：在的影响：在O，N酰化中，酰化中，R=Ar时，活性下降，故时，活性下降，故RNH2 ArNH2、ROHArOHR的影响：立体位阻大，酰化困难的影响：立体位阻大，酰化困难.3）酰化剂的强弱顺序）酰化剂的强弱顺序4）被酰化物的活性）被酰化物的活性极性反转极性反转-a氰醇衍生物氰醇衍生物 T,1976,32,1943产物复杂，应用有限产物复杂